hrvatski

Oblikovanje novih prirodnih spojeva u uvjetima in silico

Poliketidi i neribosomalno sintetizirani peptidi su vrlo važne kemijske supstancije za farmaceutsku industriju i agroindustriju. Njihov biosintetski put obuhvaća spajanje jednostavnih građevnih jedinica u složene kemijske strukture katalitičkim djelovanjem enzimskih kompleksa poliketid sintaza ili sintetaza neribosomalnih peptida. U posljednjem desetljeću u znanstvenoj javnosti postoji osobito zanimanje za oblikovanje novih supstancija u proizvodnji novih lijekova manipulacijom genskih nakupina tih enzimskih kompleksa u uvjetima in vitro, postupcima kombinatorne biosinteze. Međutim, značajna je prepreka napretku na tom području što većina promjena u uvjetima in vitro ne dovodi do sinteze produkta ili su mu prinosi vrlo mali. Jedno od mogućih rješenja toga problema bilo bi oblikovanje novih genskih nakupina homolognom rekombinacijom u uvjetima in vivo jer bi se tako omogućilo spajanje identičnih sekvencija i smanjile poteškoće zbog pojave nefunkcionalnih čvorišta te opće nedovoljne identičnosti različitih modula. Osim toga, homolognom bi se rekombinacijom povećala učestalost rekombinacije, te potaknula kombinatorna raznolikost rekombinanata. U tijeku je razvoj integralnih računalnih programskih paketa, CompGen i ClustScan, za modeliranje tih procesa u uvjetima in silico. Okosnica je programskog paketa CompGen specifično strukturirana baza podataka koja povezuje biosintetski put sinteze sa sekvencijama DNA genskih nakupina. Povezanost sekvencija DNA s biosintetskim putem omogućava njezinu povezanost sa strukturom produkta. Jedna je od funkcija računalnoga programskog paketa, temeljena na toj povezanosti, sposobnost oblikovanja virtualnih rekombinanata između genskih nakupina. To se obavlja pomoću modela rekombinacije da bi se in silico predvidjele sekvencije DNA u kojima dolazi do homologne rekombinacije. CompGen iz tih podataka predviđa kemijsku strukturu nove supstancije i sprema je u virtualnu bazu podataka kemijskih struktura radi daljnjega molekularnog modeliranja. Računalni programski paket omogućava i analizu tzv. 'obrnutom genetikom'. Naime, ako se pretpostavi poželjna kemijska struktura, program može predvidjeti kako bi trebala izgledati genska nakupina poliketid sintaza ili sintetaza neribosomalnih peptida, koja bi sintetizirala takvu strukturu na temelju građevnih jedinica genskih nakupina u bazi podataka. U cjelini, CompGen će omogućiti oblikovanje baze podataka novih prirodnih kemijskih entiteta u uvjetima in silico, koja se zatim može upotrijebiti za istraživanja na području tehnologije računalnoga dizajna novih lijekova. Drugi će integralni generički računalni programski paket, ClustScan, moći prepoznati i anotirati nove genske nakupine iz sekvencija cjelovitih mikrobnih genoma ili genskih nakupina u metagenomima mikroorganizama što žive u tlu ili u simbiozi s morskim organizmima.

Poliketidi i neribosomski sintetizirani peptidi; modularne genske nakupine PKS i NRPS; rekombinacija; baza podataka; raè unalni programski paket

nije evidentirano