hrvatski

Polimorfizam u VDR genu u oboljelih od autoimunih bolesti štitnjače

Ciljevi diesrtacije su bili 1) Eksploracija strukture povezanosti VDR genskih BsmI, ApaI i TaqI 3'-RFLP s rizikom i karakteristikama obolijevanja od Gravesove bolesti u etnički homogenom uzorku bolesnika Istočne Hrvatske, 2) Haplotipna analiza rizika-definiranje interakcijskih efekata VDR genskih 3&#8217; -polimorfizama, 3) Kvantitativna genetička analiza varijance biokemijskih parametara Gravesove bolesti, 4) Analiza incidencije remisije i recidiva Gravesove bolesti u odnosu na alelnu/haplotipnu strukturu VDR lokusa. Ispitani su bolesnici s Gravesovom bolešću (n=153) i eutiroidni, punoljetni ispitanici, prilagođeni pod dobi, spolu i etnicitetu, bez autoimunih bolesti u obiteljskoj i osobnoj anamnezi (n=152), genotipizirani su PCR amplifikacijom specifičnih fragmenata VDR gena uz karakterizaciju rs1544410, rs7975232 i rs731236 polimorfizama digestijom restrikcijskim endonukleazama BsmI, ApaI i TaqI i separacijom fragmenata horizontalnom gel-elektroforezom. Nakon univarijatne genotipske i alelne analize neparametrijskim testovima i tablicama kontingencije, odnosno rekonstrukcije haplotipnih frekvencija za genotipske podatke nepoznatih faza ML-EM algoritmom, kvalitativni, kvantitativni i cenzurirani podaci uspoređeni su log-regresijskim modeliranjem, generaliziranim linearnim modeliranjem i Cox modelom proporcionalnog hazarda, nakon log- i Box-Cox transformacije varijabli uz analizu informativnosti Akaike informacijskim kriterijem primjenom principa parsimonije. U univarijatnom modelu, BsmI i ApaI RFLP udruženi su sa alel- i genotip-specifičnom modifikacijom rizika obolijevanja u BsmI B/rec (genotip-specifični p<0.001) i ApaI/mult (global p=0.0029) modelu efekata, uz povezanost serumskih razina TPOAt (B/rec, p=0.015) i FT3 (B/rec, p=0.042) u GD bolesnika, odnosno koncentracije FT3 (global p=0.031) u eutiroidnih ispitanika s BsmI polimorfizmom-genotipom. Kaplan-Meier analizom, prisustvo BsmI B alela, pod pretpostavkom dominantnog modela efekta B alela, korelira sa reduciranom incidencijom recidiva i prolongiranim medianom do relapsa bolesti [p=0.0475], u multiplikativnom haplotipnom modelu ovisnom o ApaI alelnoj pozadini (p=0.0013). BsmI-TaqI Bt haplotip, pod pretpostavkom Bt/rec modela predstavlja parsimonijsku protektivnu [OR=0.33, 95% CI=1.15-0.76, p(&#946; )=0.0121, p(model)=0.00131], a ApaI-TaqI aT haplotip (aT/dom) parsimonijsku rizičnu haplotipnu konfiguraciju [OR=2.01, 95% CI=1.21-3.35, p (&#946; )=0.0069, p(model)=0.00028] za obolijevanje od Gravesove bolesti. Kvantitativnom haplotipnom regresijom, multiplikativni efekt BsmI RFLP na serumsku razinu FT3, nakon prilagodbe za FT4, ovisan je o ApaI A alelnoj pozadini u bolesnika (p=0.0062). U bolesnika s GD, efekt BsmI RFLP na serumsku razinu TPOAt ovisan je o TaqI alelnoj pozadini, gdje Bt haplotip korelira s izrazito povišenim titrom TPOAt, BT i bT haplotip s intermedijarnim vrijednostima, bt haplotip s niskim titrom TPOAt (permutacijski p=0.00087, haplotipna trend regresija). VDR genski 3&#8217; -RFLP ne utječu na karakteristike distiroidne orbitopatije, niti razinu TRBAb. U prilog pleotropnih efekata, VDR genski 3'-RFLP povezani su s multiplim fenotipskim karakteristikama Gravesove bolesti u populaciji bolesnika Istočne Hrvatske, s jasnom potrebom dodatne karakterizacije mehanističkih aspekata povezanosti u budućim studijama.

vitamin D receptor; gen; polimorfizam; Gravesova bolest; haplotip; regresija; kvantitativni; rizik; cenzurirani

nije evidentirano