ࡱ> 9 \bjbjw3lFFF P \\\TIIIJLJ͇vtMM@MMM%O?O KO$C c\SOO"%OSOSOe\\MM9eeeSO \M\MeSOeelVs@\\sMhM @DI_\s s0͇s M?eMse\\\\ Diferencijalna citoloaka dijagnoza skvamoznih intraepitelnih lezija vrata maternice Differential Cytology of Squamous Intraepithelial Lesions of the Cervix Uteri prim. dr. sc. Marija Pajtler, prim. dr. Miodrag Milojkovi* i mr. sc. Milanka Mr ela* * Odjel za klini ku citologiju, Odjel za ginekologiju i porodniatvo* i Odjel za patologiju i sudsku medicinu** Klini ka bolnica Osijek 31000 Osijek, J Huttlera 4 Head Doctor Marija Pajtler, M.D., Ph.D., Head Doctor Miodrag Milojkovi, M.D.*, Milanka Mr ela, M.D., M.S.**Department of Clinical Cytology, *Department of Gynecology and Obstetrics, **Department of Pathology and Forensic Medicine, Osijek University Hospital, J. Huttlera 4, HR-31000 Osijek, Croatia Sa~etak Cilj rada Procijeniti pouzdanost citoloake diferencijalne dijagnoze skvamoznih intraepitelnih lezija (SIL) u konvencionalnom Papa-razmazu. Metode U tisuu je ispitanica neovisno u injen citoloaki i kolposkopski pregled. U 207 ispitanica s citoloaki i/ili kolposkopski abnormalnim nalazom u injen je i histoloaki pregled. Svi su citoloaki razmazi aifrirani, te su ih naslijepo ponovno analizirala tri citologa i jedan citotehni ar. Usporedbom citologije i histologije odreene su osjetljivost (O), specifi nost (S), pozitivna (PPV) i negativna prediktivna vrijednost (NPV), a s pomou kappa-testa (k) reproducibilnost svake citoloake dijagnoze. Rezultati Prigodom podudarnosti istoga stupnja O je zna ajno viaa za grani ne lezije spektra (dysplasia levis 70% i carcinoma in situ 75%) nego za one srednje (dysplasia media 14% i dysplasia gravis 45%). PPV raste s te~inom lezije od 37% za dysplasia levis do 80% za carcinoma in situ, uz izuzetak dysplasia media, za koju iznosi tek15%. S prelazi 90% gotovo za sve dijagnoze. Prigodom podudarnosti unutar jednoga stupnja sve su vrijednosti znatno viae, a samo su izuzetno jednake. Slabo reproducibilne dijagnoze jesu dysplasia media ( 0,114) i dysplasia gravis ( 0,259), sasvim dobro reproducibilna je dijagnoza dysplasia levis, ( 0,639), a odli no reproducibilna je dijagnoza carcinoma in situ (0,762). Zaklju ak To nost diferencijalne citoloake dijagnoze poveava se s te~inom intraepitelne lezije i upravo je proporcionalna reproducibilnosti dijagnoze. Dysplasia media kriti na je dijagnoza, koja uz slabu reproducibilnost ima najmanju vjerojatnost da se citoloki otkrije i ispravno dijagnosticira. Abstract Aim. The aim of the study was to assess the reliability of cytologic differential diagnosis of squamous intraepithelial lesions in conventional Pap smears. Subjects and Methods. The study included 1000 women who underwent independent cytologic and colposcopic examinations. In 207 subjects with abnormal cytologic and/or colposcopic finding, histology was also performed. All cytologic smears were coded and blindly examined by three cytologists and one cytotechnologist. The sensitivity (O), specificity (S), positive predictive value (PPV) and negative predictive value (NPV) were assessed by comparing cytology and histology, whereas reproducibility of any cytologic diagnosis was determined by use of kappa test ((). Results. When the cytologic and histologic diagnoses matched within the same grade, the sensitivity was much higher for borderline spectrum lesions (dysplasia levis 70% and carcinoma in situ 75%) than for the medium ones (dysplasia media 14% and dysplasia gravis 45%). The positive predictive value increased depending on the severity of lesion from 37% in case of dysplasia levis to 80% in case of carcinoma in situ, however, dysplasia media had a PPV of only 15%. The specificity was over 90% for almost all diagnoses. However, in case of matching diagnoses within one grade, all values were significantly higher and only rarely identical. Poorly reproducible diagnoses were dysplasia media (k 0.114) and dysplasia gravis (k 0.259), whereas rather good reproducibility had dysplasia levis (( 0.639) and excellent reproducibility had carcinoma in situ (( 0.762). Conclusion: The accuracy of cytologic diagnosis improves with the severity of intraepithelial lesions and is exactly proportional to diagnosis reproducibility. Dysplasia media is a critical diagnosis with low reproducibility and has the lowest probability to be cytologically detected and accurately diagnosed. Citodijagnostika konvencionalnoga cervikovaginalnog razmaza ili "Papa test" ve je pola stoljea osnovna metoda sekundarne prevencije raka vrata maternice, koja se rabi istodobno kao klasi ni test probira za otkrivanje lezije i kao diferencijalnodijagnosti ka metoda s predvianjem histoloake dijagnoze. Smatra se jednim od najefektnijih do danas poznatih testova probira, kojemu se pripisuje znatan pad incidencije i mortaliteta invazivnog raka vrata maternice. No, mora se istaknuti da sama metoda nosi potencijalne pogreake s kojima se mora ra unati i koje se moraju nastojati izbjei. Tri osnovna izvora pogreaaka, koje izravno ili posredno utje u na njezinu detekcijsku i diferencijalnodijagnosti ku vrijednost, odnose se na: 1. klini ara koji uzima uzorak i podru je cerviksa s kojeg se uzima uzorak, 2. tehniku uzimanja i obrade uzorka, te 3. interpretaciju nalaza s nedostatkom dijagnosti ke reproducibilnosti za neke cervikalne abnormalnosti. U nastojanju da se reduciraju te potencijalne pogreake i povisi ukupna osjetljivost probira, posljednjih je godina je razvijeno viae novih tehnika koje se predla~u kao dopunske i/ili zamjenske metode za konvencionalni "Papa-test". To su liquid based cytology (LBC) s novim na inom tehni ke pripreme uzorka, kompjuterizirana citoloaka analiza i HPV DNK tipizacija za primarni ili sekundarni probir (skrining) 1,2. Budui da u nas spomenute nove metode joa nisu dostupne, a vjerojatno u dogledno vrijeme i nee biti, konvencionalni "Papa-test" nadopunjen kolposkopijom i histologijom i dalj ostaje temeljna metoda sekundarne prevencije raka vrata maternice. Cilj je ovog rada u konvencionalnim razmazima procijeniti pouzdanost citoloake diferencijalne dijagnoze skvamoznih intraepitelnih lezija (SIL), na ijem se otkrivanju i lije enju bazira sustav sekundarne prevencije skvamoznog raka vrata maternice. Metode Prospektivnom je studijom obuhvaena semiselektirana skupina od 1 000 negravidnih ~ena u dobi od 20 do 50 godina, u kojih nikada nije uzet "Papa-test" ili je on bio negativan, te s klini ki nesuspektnim nalazom na cerviksu. U svih je ispitanica tijekom klini kog pregleda uzet VCE (vaginalni, cervikalni, endocervikalni) razmaz drvenom spatulom i atapiem omotanim vatom, koji je obojen metodom po Papanicolaouu, a nalazi su klasificirani prema hrvatskoj modifikaciji Bethesda 1988 sistema klasifikacije3,4, uzimajui u obzir standardne kriterije diferencijalne citologije5-17. Nakon toga je u svih ispitanica u injena kolposkopija 3%-tnom otopinom octene kiseline, te jodna proba, a rabljena je terminologija usvojena na VII. Svjetskom kongresu za patologiju cerviksa i kolposkopiju u Rimu 1990.18 Kolposkopi aru pri pregledu nije bio poznat citoloaki nalaz. U citoloaki i/ili kolposkopski pozitivnih nalaza u injena je patohistoloaka verifikacija unutar aest mjeseci, jednim ili viae na ina, a patohistoloaki pregled u injen je u bolesnica u kojih je uterus ekstirpiran zbog drugih razloga. Te~ina intraepitelne promjene odreena je prema Richartovoj19,20 klasifikaciji, a stupanj invazije prema FIGO-u21. Prve VCE razmaze svih ispitanica neovisno su ponovno pregledala i ocijenila tri specijalista citologa i jedan citoskriner. Dijagnosti ka vrijednost diferencijalne citoloake dijagnoze procijenjena je na temelju osjetljivosti, specifi nosti i prediktivnih vrijednosti 22-25, a one su odreene prema podudarnosti s najte~om patohistoloakom dijagnozom unutar istog stupnja - 00 (citoloaka i patohistoloaka dijagnoza su istovjetne), ili unutar jednog stupnja - 10 (patohistoloakoj su dijagnozi priklju ene susjedne dijagnoze). Reproducibilnost klasifikacije citoloakih nalaza ocijenjena je kappa statistikom, primjenom statisti koga programa za ra unanje interobserver i intraobserver varijacija i asocijacija  Agree 26, za etiri promatra a koja citoloake nalaze svrstala u jednu od osam dijagnoza: negativan nalaz (u granicama normale i reaktivne i reparatorne promjene), dysplasia levis (DL), dysplasia media (DM), dysplasia gravis (DG), carcinoma in situ (CIS), carcinoma planocellulare, abnormalne cilindri ne stanice neodreenoga zna enja (AGCUS) i adenocarcinoma. Za interpretaciju rezultata slu~ile su grani ne vrijednosti kappa testa (), koje su postavili Landis i Koh27, i Fleiss28, prema kojima  vee od 0,75 ozna uje odli no slaganje izvan slu ajnog, manje od 0,40 slabo slaganje izvan slu ajnog, a vrijednosti izmeu 0,40 i 0,75 sasvim dobro slaganje izvan slu ajnog. Rezultati Zbog abnormalnoga citoloakog i/ili kolposkopskog nalaza u 207 ispitanica u injen je patohistoloaki pregled. Tkivo je dobiveno ciljanom biopsijom u 127 ispitanica, konizacijom u 75 ispitanica, ekstirpacijom uterusa u 20 ispitanica, a u 14 njih primijenjena su dva ili viae na ina patohistoloake verifikacije. Za odreivanje osjetljivosti, specifi nosti i prediktivnih vrijednosti u ispitanica s viae od jednoga histoloakog nalaza u obzir je uzet najte~i, koji je usporeen s citoloakom dijagnozom. U 70% (145/207) slu ajeva, citoloaki gledano, posrijedi je bila skvamozna intraepitelna lezija razli ite te~ine (tabl. 1). Na temelju podudarnosti istoga stupnja i unutar jednoga stupnja (tabl. 1) odreen je najprije broj to nih i neto nih citoloakih dijagnoza (tabl. 2) na osnovi kojih je onda izra unana osjetljivost (O), specifi nost (S), te pozitivna prediktivna vrijednost (PPV) i negativna prediktivna vrijednost (NPV) diferencijalne citologije (tabl. 3). Ukupno, diferencijalna citologija vrata maternice kod podudarnosti istoga stupnja ima O i PPV oko 60%, dok su S i NPV vie od 90%. Za podudarnost unutar jednoga stupnja O iznosi 66%, PPV 79%, dok su S i NPV gotovo nepromijenjene. Kod intraepitelnih skvamoznih lezija O je zna ajno viaa za grani ne lezije spektra (DL 70% i CIS 75%) nego za one srednje (DM 14% i DG 45%). PPV raste s te~inom lezije od 37% za DL do 80% za CIS, s izuzetkom DM, za koju iznosi tek15%. S prelazi 90% gotovo za sve dijagnoze. Kod podudarnosti unutar jednoga stupnja sve su vrijednosti znatno viae, a samo su izuzetno jednake. Reproducibilnost pojedinih citoloakih dijagnoza unutar primijenjene klasifikacije izra~ena je vrijednostima kappa-testa (). Vrijednost  od 0,741 za klasifikaciju u cijelosti upuuje na njezinu vrlo dobru reproducibilnost (slaganje meu promatra ima znatno je bolje od slu ajnog uz P< 0,05 ). Analizirajui reproducibilnost pojedinih dijagnoza unutar klasifikacije (tabl. 4), vidljivo je da sve imaju >0, ato zna i slaganje meu promatra ima zna ajno bolje od slu ajnog (P <0,05). No, s obzirom na dobivene  vrijednosti za intraepitelne lezije mo~e se zaklju iti da su slabo reproducibilne dijagnoze DM (0,114) i DG (0,259), da je sasvim dobro reproducibilna dijagnoza DL, (0,639), te da je odli no reproducibilna dijagnoza CIS (0,762). Iz tabli no prikazane uvjetne vjerojatnosti Pj (tabl. 5) mogue je pro itati postoji li povezanost izmeu odreenih dijagnoza u smislu da se one meusobno preklapaju pa ih treba ili bolje definirati ili pak uzeti zajedno. Takoer je mogue vidjeti je li koja od dijagnoza posebno dobro reproducibilna. Ako slu ajno odabrani promatra  stavi slu ajno odabrani uzorak u odreenu dijagnosti ku kategoriju, tablica ra una vjerojatnost da i drugi slu ajno odabrani promatra  stavi isti taj uzorak u istu ili u drugu dijagnosti ku kategoriju. Zbroj svakog horizontalnog reda jest 1 (ukupna vjerojatnost). DM s Pj 0,121 i DG s Pj 0,274 slabo su definirane dijagnoze jer se preklapaju sa svim drugim intraepitelnim dijagnozama, pa i s negativnim nalazom. CIS s Pj 0,777 dobro je definirana dijagnoza i rubno se preklapa s DG, no postoji minimalna vjerojatnost i svih ostalih dijagnoza. DL s Pj 0,651 takoer je prili no dobro definirana dijagnoza koja se rubno preklapa s negativnim nalazom, ali postoji i minimalna vjerojatnost drugih intraepitelnih dijagnoza. O i PPV svake citoloake diferencijalne dijagnoze upravo je proporcionalna njezinoj reproducibilnosti (sl. 1). Rasprava Mjere to nosti nekog skrining-testa jesu osjetljivost, specifi nost, prediktivne vrijednosti i dijagnosti ka to nost. Osjetljivost izra~ava proporciju bolesnih osoba koje su testom to no prepoznate (TP / TP+LN). Obrnuto je proporcionalna broju la~no negativnih nalaza. Za cervikalnu citologiju, osjetljivost zna i proporciju pozitivnih citoloakih nalaza u skupini ~ena s intraepitelnom ili invazivnom lezijom cerviksa. No, budui da se citoloaki nalaz ne upotrebljava samo u smislu dviju ekskluzivnih kategorija, pozitivno i negativno, u odreivanju osjetljivosti diferencijalne citologije potrebno je definirati to se smatra pozitivnim nalazom za svaku diferencijalnu citoloku dijagnozu. Ukupna O diferencijalne citologije iznosi 58% za podudarnost istog stupnja, odnosno 69% za podudarnost unutar jednoga stupnja. Kod intraepitelnih skvamoznih lezija O je znatno viaa za grani ne lezije spektra (DL 70% i CIS 75%) nego za one srednje (DM 14% i DG 45%). Prema podacima iz literature, O se kree u granicama od 17,3% do 86,9%, ovisno o dijagnosti kom rasponu koji se ocjenjivao24,29-48. Naj eae su u ra un uzete samo jedna ili dvije dijagnosti ke skupine (CIN ukupno, CIN1/CIN2 zajedno, CIN2/CIN3 zajedno, CIN/MIC, LSIL/HSIL, CIN/invazivni karcinom). `to je vei broj dijagnoza koje se citoloaki moraju prepoznati, ukupna O diferencijalne citologije je ni~a. Specifi nost izra~ava proporciju zdravih osoba koje su ispravno prepoznate testom (TN / TN + LP). Obrnuto je proporcionalna broju la~no pozitivnih nalaza. Za cervikalnu citologiju, S zna i proporciju negativnih citoloakih nalaza u skupini ~ena bez intraepitelne ili invazivne lezije cerviksa. No, u odreivanju specifi nosti diferencijalne citologije potrebno je takoer definirati ato se smatra negativnim nalazom za svaku diferencijalnu citoloaku dijagnozu. Naena je visoka S za sve citoloake dijagnoze, koja osim za DL (85%) prelazi vrijednosti od 90% kod podudarnosti istoga stupnja, a pribli~ava se vrijednostima od 100% kod podudarnosti unutar jednoga stupnja. Ukupna S diferencijalne citologije iznosi 94% pri podudarnosti istoga stupnja, a 97% pri podudarnosti unutar jednog stupnja. Visoka S od 72% do 99,4% i u drugih autora 29-48, neovisno o broju dijagnoza i te~ini lezija, zajedni ka je osobina cervikalne citologije, koja upuuje na to da je broj la~no pozitivnih dijagnoza mali. Osjetljivost i specifi nost nisu neovisne mjere. Poveanje osjetljivosti s prividnim smanjenjem la~no negativnih dijagnoza mo~e pratiti poveanje broja la~no pozitivnih dijagnoza i obrnuto. Vezu izmeu osjetljivosti i specifi nosti testa najbolje ilustriraju prediktivne vrijednosti. Pozitivna prediktivna vrijednost mjera je vjerojatnosti da je osoba s pozitivnim testom uistinu bolesna (TP/ TP+LP). Njezina je veli ina obrnuto proporcionalna broju la~no pozitivnih nalaza. Za cervikalnu citologiju je to korisna mjera to nosti nalaza onih lezija za koje je potrebno primijeniti dodatne pretrage. U odreivanju pozitivne prediktivne vrijednosti potrebno je vrijeme do histoloake verifikacije ograni iti na najviae aest mjeseci. Ako je to razdoblje du~e, neslaganje izmeu histoloakih i citoloakih dijagnoza s posljedicom niske PPV, mo~e biti posljedica progresije ili regresije lezije, a ne neto noga citoloakog nalaza. PPV raste s te~inom intraepitelne lezije od 37% (DL) do 80% (CIS) prigodom podudarnosti istoga stupnja, odnosno od 53% do 98% pri podudarnosti unutar jednoga stupnja. Izuzetak je DM s vrijednosti od tek 15% pri podudarnosti istoga stupnja i 62% prigodom podudarnosti unutar jednoga stupnja. Ukupna PPV diferencijalne citologije iznosi 58% pri podudarnosti istoga stupnja ,a 79% kod podudarnosti unutar jednoga stupnja. Rezultati drugih autora takoer upuuju na velike razlike PPV od 0% do 97,9% 27-46 koje se odnose upravo proporcionalno te~ini lezije i broju upotrijebljenih dijagnoza. Tek su malobrojni autori24,38,52 ocjenjivali CIN1 ili CIN2 kao zasebne dijagnoze, pri emu su dobili vrijednosti ne viae od 13,6% za CIN1 i 44% za CIN2. Negativna prediktivna vrijednost mjera je vjerojatnosti da je osoba s negativnim nalazom uistinu zdrava (TN / TN + LN). Njezina je veli ina obrnuto proporcionalna broju la~no negativnih nalaza. NPV je podjednako visoka za sve intraepitelne citoloake dijagnoze i kree se u granicama od 87% (DG) do 96% (DL), a jednaka je za podudarnost istoga stupnja i unutar jednoga stupnja. Ukupna NPV je 94%. I drugi autori navode uglavnom visoke NPV, koje rastu s te~inom lezije i kreu se u rasponu od 38% do 99,8%29-48. Iako posredno ovisi i o kvaliteti uzimanja, obrade i skriniranja uzorka, diferencijalna citoloaka dijagnoza u cijelosti je izravno rezultat interpretacije nalaza. Uvrije~eno mialjenje o nedvojbenosti citoloakih i histoloakih intraepitelnih dijagnoza, pri emu histoloaka zna i i referentni standard koji usmjerava lije enje cervikalne bolesti, nije ispravno. Jasno da stupnjevanje te~ine intraepitelnih lezija semikvantitativnim kriterijima, kao ato su "lako", "srednje", "teako", "nisko" ili "visoko", nije objektivno, nego je stvar subjektivne procjene citologa, ali i patohistologa. Drugim rije ima, ne postoje jasni i nedvojbeni morfoloaki kriteriji na osnovi kojih bi se meusobno razlikovali pojedini stupnjevi intraepitelne lezije. Ta injenica dolazi do izra~aja to viae, ato postoji viae moguih opcija za koje se morfolog mo~e opredijeliti u svojoj ocjeni. Zbog toga je u klasifikacijama intraepitelnih promjena stalno bila izra~ena tendencija smanjenja broja dijagnoza od po etna tri stupnja displazije i karcinoma in situ (1953.)49, preko tri stupnja CIN-a (1973.)50 do kona no samo dva stupnja SIL-a (1988.)3. Preduvjet objektivnoga vrednovanja diferencijalne citologije za odreenu klasifikaciju intraepitelnih nalaza, jest spoznaja o tome je li ta klasifikacija prilagoena stvarnim mogunostima citologije i histologije, ato se mo~e zaklju iti iz mjere njezine reproducibilnosti. Kod histologije je slabo reproducibilna dijagnoza CIN1 ( 0,120 do 0,329), dok je vrlo dobro reproducibilna dijagnoza CIN3 ( 0,410 do 0,794)51-54. Uvoenjem Bethesda klasifikacije ukupno je postignuta bolja reproducibilnost, ali je unutar nje i dalje slabo reproducibilna dijagnoza LSIL 55,56. Analizirajui obje klasifikacije usporedo, McCluggage i sur.57 naali su da su obje jednako slabo reproducibilne ( 0,360). Citoloake su dijagnoze gotovo jednako reproducibilne kao i histoloake, samo ato je citoloaka dijagnoza LSIL reproducibilnija od histoloake58-63. Stoler i sur55 na velikom su uzorku dokazali da je ukupna reproducibilnost LBC citologije, kolposkopskih biopsija i LEEP biopsija sli na i samo osrednja ( 0,460 za citologiju i kolposkopsku biopsiju, a  0,490 za LEEP biopsiju). Slaba reproducibilnost histologije takoer je bila najo itija za LSIL, koji je citoloaki bio bolje reproducibilan nego histoloaki. Isti se zaklju ci mogu donijeti i na temelju rezultata ove studije. Citoloake dijagnoze CIS i DL vrlo su dobro reproducibilne ( 0,762 i 0,639), dok su dijagnoze DM i DG slabo reproducibilne ( 0,114 i 0,259). Iz tablice uvjetne vjerojatnosti vidljivo je da se te dvije slabo reproducibilne dijagnoze preklapaju sa svim drugim intraepitelnim dijagnozama, pa i s negativnim nalazom, dok je kod dobro reproducibilnih dijagnoza izra~eno samo rubno preklapanje sa susjednim dijagnozama. Usporedbom vrijednosti , O i PPV dokazano je da je to nost svake citoloake diferencijalne dijagnoze upravo razmjerna njezinoj reproducibilnosti. Rezultati ove studije upuuju na to da je DM kriti na dijagnoza, koja ima najmanju vjerojatnost (14%) da se citoloaki otkrije i to no dijagnosticira (15%). U 77% ispitanica, histoloaki, bila je rije  o CIN3 (DG ili CIS), a invazivnih lezija nije bilo. Autori koji izdvajaju CIN2 navode takoer nisku dijagnosti ku to nost od 27% 38 , 42,5% 40 i 44% 24 i visoku proporciju CIN3 lezija histoloaki, 60%, 50% i 18%. Oni takoer nisu naali invazivnih lezija. To zna i da su morfoloaki kriteriji za njezino postavljanje nejasni i nepotpuno definirani, ato je potvreno i njezinom iznimno slabom reproducibilnosti. Opravdano je stoga postaviti pitanje zbog kojeg razloga uope citoloaki izdvajamo kao zasebnu dijagnozu. Klasifikacija  Zagreb 1990 4, prilagoena tadaanjim terapijskim mogunostima veine ustanova u nas (radila se samo konizacija hladnim no~em), zahtijeva da citolozi izdvoje DM kao zasebnu dijagnozu (do tada su je dijagnosticirali zajedno s DL-om kao nalaz IIIA) kako se ona u terapijskom postupku a priori ne bi poistovjetila s DG-om i CIS-om (CIN3). Tako je ostavljena mogunost praenja bolesnica s citoloakom slikom DM-a i istovjetnom histoloakom dijagnozom na kolposkopskoj biopsiji, ato je osobito va~no za populaciju mladih ~ena i nulipara. Literatura Spitzer M. Cervical screening adjuncts: recent advances. Am J Obstet Gynecol 1998;179:544-56. Nuovo J, Melnikow J, Howell LP. New tests for cervical cancer screening. Am Fam Physician 2001;64:780-6. The Bethesda System for Reporting Cervical/Vaginal Cytologic Diagnoses. Developed and Approved at the National Cancer Institute Workshop, Bethesda, Maryland. U.S.A., December 12-13, 1988. Acta Cytol 1989; 33:567-74. Audy-Jurkovi S, Singer Z, Pajtler M, Dra~an i A, Grizelj V. Jedinstvena klasifikacija citoloakih nalaza vrata maternice u Hrvatskoj. Gynaecol Perinatol 1992;1:185-8. Audy-Jurkovi S. Citoloaka klasifikacija cerviksa uterusa. Medicinska enciklopedija, II. dopunski svezak. Zagreb: Jugoslavenski leksikografski zavod, 1986; str. 93. Audy S, Bagovi P, Urbanke A. Korelacija citoloake i histoloake slike kod displazije, Ca in situ i invazivnog karcinoma. U: Zbornik simpozija Citoloaki dnevi, Ljubljana, 1969; str.51-6. Audy S, Bagovi P, Ivi J, Urbanke A. Morfoloaka dijagnostika displazija, intraepitelijalnog i ranog invazivnog karcinoma cerviksa s osvrtom na kriterije i korelacije nalaza. Acta Fac Medicae Zagrebiensis 1970;18:377-84. Okagaki T, Lerch V, Younge PA, McKay DG, Kevorkian AY. Diagnosis of anaplasia and carcinoma in situ by differential cell counts. Acta Cytol 1962;9:265-7. Jenny JW, Wacek A. The cytologic picture versus the histological grade of differentiation of carcinoma in situ. Acta Cytol 1962;6:208-10. Lerch V, Okagaki T, Austin JH, Kevorkian AY, Younge A. Cytologic findings in progression of anaplasia (dysplasia) to carcinoma in situ: a progress report. Acta Cytol 1963;7:183-6. Klavins JV. Intraepithelial carcinoma with differentiated surface cells and dysplasia. Definition and separation of this lesion. Acta Cytol 1969;7:351-6. Copenhaver EH, Bahner DR. Positive cytology registry. Am J Obstet Gynecol 1963;86:937-42. Johannisson E, Kolstad P et Sdeberg G. Cytologic, vascular and histologic patterns of dysplasia, carcinoma in situ and early invasive carcinoma of the cervix. Acta Radiol Suppl (Stockh) 1966;258-63. Kaufman RH, Johnson A, Spjut HJ. Correlated cyto-histopathologic approach to the rapid diagnosis of cervical atypias. Acta Cytol 1967;11:272-8. Koss LG. Diagnostic cytology and its histopathologic bases. 4. izd. Philadelphia: JB Lippincott, 1992; str. 193-202. Patten SF. Diagnostic cytopathology of the uterine cervix. Basel: Karger, 1978. Pajtler M. Citomorfoloke osobine planocelularnog karcinoma in situ grla maternice kao odraz morfogeneze. Magistarski rad. Zagreb, 1987. Stafl A, Wilbanks GD. An international terminology of colposcopy: report on The Nomenclature Committee of The International Federation of Cervical Pathology and Colposcopy. Obstet Gynecol 1991;77:13-4. Richart RM, Barron BA. A follow-up study of patients with cervical dysplasias. Am J Obstet Gynecol 1969;195:386-93. Richart RM. A modified terminology for cervical intraepithelial neoplasia. Obstet Gynecol 1990;75:131-3. Lanciano RM, Won M, Hanks GE. A reappraisal of the International Federation of Gynaecology and Obstetrics staging system for cervical cancer: a study of patterns of care. Cancer 1992;69:482-7. Barnet RN. Clinical laboratory statistics, 2. izd. Boston: Little-Brown, 1979; str. 28-9. `uatar i J. Ocjenjivanje dijagnosti ke vrednosti preiskav. Ob utljivost, specifi nost, napovedana veljavnost in to nost. Med Razgl 1980;19:175-8. Saks A, Kodri  T, Novak S, Vlaisavljevi V. Rezultati prospektivne citoloake dijagnoze cervikalne intraepitelne neoplazije. Jugosl Ginekol Opstet 1983;23:103-6. Repae-Fokter A. Diferencijalna citodijagnostika premalignih i malignih lezija grla maternice u trudnoi i po porodu. Magistarski rad. Zagreb, 1992. Svanholm H, Jergensen E.  Agree - A statistical program for calculation of inter- and intra-observer variation and associations. Version 1.4 1989. Landis JR, Koch GG. The measurement of observer agreement for categorical data. Biometrics 1977;33:159-74. Fleiss JL. Statistical methods for rates and proportions. 2. izd. New York: J Wiley & Sons, Inc., 1981. Renshaw AA. Measuring sensitivity in gynaecologic cytology: a review. Cancer (Cancer Cytopathol) 2002;96:000-000 (DOI). Tawa K, Forsythe A, Cove JK, Saltz A, Peters HW, Watring WG. A comparison of the Papanicolaou smear and the cervigram: sensitivity, specificity, and cost analysis. Obstet Gynecol 1988;71:229-35. Schauberger CW, Rowe N, Gundersen JH, Jensen DP, Chadbourn M. Cervical screening with cervicography and the Papanicolaou smear in woman with genital condylomata. J Reprod Med 1991;36:100-2. Ferris DG, Payne P, Frisch LE, Milner FH, di Paola FM, Petry LJ. Cervicography: adjunctive cervical cancer screening by primary care clinicians. J Fam Pract 1993;37:158-64. McKinnon KJ, Ford RM, Hunter JC. Comparison of cytology and cervicography in screening a high risk Australian population for cervical human papillomavirus and cervical intraepithelial neoplasia. Aust NZ J Obstet Gynaecol 1991;164:176-9. Reid R, Greenberg MD, Lorincz A i sur. Should cervical cytologic testing be augmented by cervicography or human papillomavirus deoxyribonucleic acid detection? Am J Obstet Gynecol 1993;164:1461-71. Cecchini S, Bonardi R, Mazzota A, Grazzini G, Iossa A, Ciatto S. Testing cervicography and cervicoscopy as screening tests for cervical cancer. Tumori 1993;79:22-5. Schneider A, Zahm DM, Kirchmayr R, Schneider VL. Screening for cervical intraepithelial neoplasia grade 2/3: validity of cytologic study, cervicography, and human papillomavirus detection. Am J Obstet Gynecol 1996;174:1534-41. Soost HJ, Lange HJ, Lehmacher W, Ruffing-Kullman B. The validation of cervical cytology. Sensitivity, specificity and predictive values. Acta Cytol 1991;35:8-14. Pajtler M, Ovanin-Raki A, Audy-Jurkovi S. Citodijagnostika vrata maternice. II. Pouzdanost diferencijalne citodijagnostike. U: Eljuga D, Dra~an i A i sur. Prevencija i dijagnostika tumora ~enskih spolnih organa. Zagreb: Globus, 1998; str. 105-13. Kwikkel HJ, Quaak MJ, de With C. Predictive value of the abnormal PAP smear: a retrospective analysis of error rates. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1986;21:101-12. Andersen ES, Nielsen K, Pedersen B. The reliability of preconisation diagnostic evaluation in patients with cervical intraepithelial neoplasia and microinvasive Carcinoma. Gynecol Oncol 1995;59:143-7. Kainz C, Tempfer C, Gitsch G, Heinzl H, Reinthaller A. Influence of age and human papillomavirus infection on reliability of cervical cytopathology. Arch Gynecol Obstet 1995;256:23-8. Kierkegaard O, Byrjalsen C, Frandsen KH, Hansen KC, Frydenberg M. Diagnostic accuracy of cytology and colposcopy in cervical squamous intraepithelial lesions. Acta Obstet Gynecol Scand 1994;73:648-51. Powell WS, McKenzie HJ. Abnormal Papanicolaou smears. Comparison of cytology, colposcopy and cervical swab DNA hybridisation. J Reprod Med 1992;37:525-8. Helmerhorst TJM, Dijkhuizen GH, Calame JJ, Kwikkel HJ, Stolk JG. The accuracy of colposcopically directed biopsy in diagnosis of CIN. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1987;24:721-9. Johnson SJ, Wadehra V. How predictive is a cervical smear suggesting invasive squamous cell carcinoma? Cytopathology 2001;12:144-50. Branca M, Rossi E, Alderisio M i sur. Performance of cytology and colposcopy in diagnosis of cervical intraepithelial neoplasia (CIN) in HIV-positive and HIV-negative women. Cytopathology 2001;12:84-93. Gabrielli M, Pilato FP, Caruana P i sur. It's not yet time to simplify the Bethesda system. A comment from an Italian cervical cancer-screening group. Summary book of 14th International Congress of Cytology, Amsterdam, 2001. Terzi B, Periai Z, Miloaevi J, Sasi M, Velimirovi M, Dzini M. SIL and cytohistologic correlation with colposcopical findings. Book of Abstracts, 14th International Congress of Cytology, Amsterdam, 2001. Reagan JW, Seidemand IL, Saracusa Y. The cellular morphology of carcinoma in situ and dysplasia or typical hyperplasia of the uterine cervix. Cancer 1953;6:224-35. Richart RM. Cervical intraepithelial neoplasia. Pathol Annu 1973;8:301-28. Ismail SM, Colclough AB, Dinnen JS i sur. Reporting cervical intra-epithelial neoplasia (CIN): intra- and interpathologist variation and factors associated with disagreement. Histopahology 1990;16:371-6. Ismail SM, Colclough AB, Dinnen JS i sur. Observer variation in histopathological diagnosis and grading of cervical intraepithelial neoplasia. BMJ 1989;298:707-10. Robertson AJ, Anderson JM, Beck JS i sur. Observer variability in histopathological reporting of cervical biopsy specimens. J Clin Pathol 1989;42:231-8. Kato I, Santamaria M, Alonso de Ruiz P i sur. Inter-observer variation in cytological and histological diagnoses of cervical neoplasia and its epidemiological implication. J Clin Epidemiol 1995;48:1167-74. Stoler MH, Schiffman M. Interobserver reproducibility of cervical cytologic and histologic interpretations: realistic estimates from the ASCUS-LSIL Triage Study. JAMA 2001;285:1500-5. Genest DR, Stein L, Cibas E i sur. A binary (Bethesda) system for classifying cervical cancer precursors: criteria, reproducibility, and viral correlates. Hum Pathol 1993;24:730-6. McCluggage WG, Bharucha H, Caughley LM i sur. Interobserver variation in the reporting of cervical colposcopic biopsy specimens: comparison of grading systems. J Pathol 1996;49:833-5. Cocchi V, Sintoni C, Carretti D i sur. External quality assurance in cervical/vaginal cytology. Interlaboratory agreement in the Emilia-Romagna region of Italy. Acta Cytol 1996;40:480-8. Raab SS, Geisinger KR, Silverman JF, Thomas PA, Stanley MW. Interobserver variability of a Papanicolaou smears diagnosis of atypical glandular cells of undetermined significance. Am J Clin Pathol 1998;110:653-9. Confortini M, Biggeri A, Cariaggi MP i sur. Intralaboratory reproducibility in cervical cytology. Result of the application of a 100-slide set. Acta Cytol 1993;37:49-54. Klinghamer PJ, Vooij GP, de Haan AF. Intraobserver and interobserver variability in the diagnosis of epithelial abnormalities in cervical smears. Acta Cytol 1988;32:794-800. Young NA, Naryshkin S, Atkinson BF i sur. Interobserver variability of cervical smears with squamous-cell abnormalities: a Philadelphia study. Diagn Cytopathol 1994;11:352-7. Woodhouse SL, Stastny JF, Styer PE i sur. Interobserver variability in subclassification of squamous intraepithelial lesions: results of the College of American Pathologists Interlaboratory Comparison Program in Cervicovaginal Cytology. Arch Pathol Lab Med 1999;123:1079-84. Tablica 1. Odnos citoloakog i najja ega histolokog nalaza neovisno o vrsti histolokog uzorka (N= 207) Table 1. Comparison of cytology diagnosis and worst histology diagnosis independent of type specimen (N= 207) Histoloka dijagnoza Histology Citoloka dijagnoza Cytology NEGDLDMDGCISCPAGCUSACCIS+ACUkupno TotalNEG351011-----47DL716-------23DM3722-----14DG396195----42CIS314847----63CIM----3----3MIC----33---6CP-----2-1-3CIS+ AIS----1--214AC------11-2Ukupno - Total51431330595141207 NEG- negativno, negative, DL - dysplasia levis, DM - dysplasia media, DG - dysplasia gravis, CIS - carcinoma in situ, CP - carcinoma planocellulare invasivum, AGCUS - abnormalne cilindri ne stanice neodreena zna enja  endocervikalne, atypical glandular cells of undetermined significance  endocervical, AC - adenocarcinoma, CIM - carcinoma planocellulare cum invasione minimali, MIC - carcinoma planocellulare microinvasivum, AIS - adenocarcinoma in situ, ( - slaganje istog stupnja , congruence with same grade ( - slaganje unutar jednog stupnja, congruence within one grade Tablica 2. To ne i la~ne citoloake dijagnoze pri podudarnosti istoga stupnja (00) i unutar jednog stupnja (10 ) (N=207) Table 2. True and false cytology diagnoses from congruence with same grade (00 ) and within one grade (10) (N=207) Citoloka dijagnoza CytologyNPodudarnost s histolokom dijagnozom Congruence with histologyTPLPLNTN0010001000100010DL431623272077157157DM13281151212182182DG3019291112323154154CIS5947551241616132132CP5550044198198AC4113311202202Ukupno Total901216433636310251025 TP - to no pozitivno, LP - la~no pozitivno, TN - to no negativno, LN - la~no negativno, DL - dysplasia levis, DM  dysplasia media, DG -dysplasia gravis, CIS -carcinoma in situ, CP -carcinoma planocellulare, AC - adenocarcinoma TP - true positive, LP - false positive, TN - true negative, LN - false negative, DL - dysplasia levis, DM  dysplasia media, DG -dysplasia gravis, CIS -carcinoma in situ, CP -carcinoma planocellulare, AC - adenocarcinoma Tablica 3. Dijagnosti ka vrijednost diferencijalne citologije kod citoloko - histoloke podudarnosti istoga stupnja (00) i unutar jednog stupnja (10) Table 3. Diagnostic value of differential cytology in the case of squamous intraepithelial lesions for cytological-histological congruence with the same grade (00) and within the one grade (10) Citoloka dijagnoza CytologyNDijagnosti ka vrijednost diferencijalne citologije (%) Diagnostic value of differential cytologyOSPPV NPV0010001000100010DL437077858937539696DM131440949715629494DG304556939963978787CIS597578929980988989CP556561001001001009898AC45050999925259999Ukupno Total5966949758799494 O  osjetljivost, S  specifi nost, PPV - pozitivna prediktivna vrijednost, NPV - negativna prediktivna vrijednost, DL - dysplasia levis, DM  dysplasia media, DG -dysplasia gravis, CIS -carcinoma in situ, CP - carcinoma planocellulare, AC - adenocarcinoma O sensitivity, S specificity, PPV - positive predictive value, NPV - negative predictive value, DL- dysplasia levis, DM dysplasia media, DG-dysplasia gravis, CIS-carcinoma in situ, CP-carcinoma planocellulare, AC-adenocarcinoma Tablica 4. Kappa-statistika za slaganje pojedinih citolokih dijagnoza Table 4. Statistics for agreement particulars cytological diagnoses Citoloka dijagnoza CytologyStatisti ki parametar - Statistics parameters(( n i,j)2p jPjKappa jVarijanca (kappaj)Kapj / SENEG136650,8630,9860,8960,000269,42DL3690,0310,6510,6390,000249,53DM450,0080,1210,1140,00028,82DG1420,0200,2740,2590,000220,27CIS8830,0660,7770,7620,000258,99CP510,0040,6670,6650,000251,53AGCUS60,0010,1670,1660,000212,85AC500,0040,5930,5910,000245,76 (( n i,j)2 - suma kvadrata broja promatra a koji su i-ti slu aj stavili u j-tu kategoriju, p j - proporcija j-te kategorije, Pj - uvjetna vjerojatnost da e i druga ocjena biti j ako je prva bila j, Kappa j - podudarnost izvan slu ajne, Varijanca (kappaj), Kapj / SE - t-test za odreivanje statisti ke zna ajnosti kod standardne normalne raspodjele, DL - dysplasia levis, DM dysplasia media, DG -dysplasia gravis, CIS -carcinoma in situ, CP - carcinoma planocellulare, AC - adenocarcinoma ((n i, j)2 sum of the squares of the number of observers who placed the ith case in the jth diagnose, p j proportion of the jth diagnose, Pj conditional probability that the second assignment is to j, given that the first was j, Kappa j agreement beyond chance, Variance (Kappaj), Kappaj / SE -t-test for statistical significance to the normal distribution, NEG-negative, DL-dysplasia levis, DM-dysplasia media, DG-dysplasia gravis, CIS-carcinoma in situ, CP-carcinoma planocellulare, AGCUS-abnormal endocervical cylindrical cells undetermined significance, AC-adenocarcinoma Tablica 5. Povezanost izmeu dijagnoza izra~ena kao uvjetna vjerojatnost Pj  Table 5. Associations between cytological diagnoses expressed as conditional probability Pj Ocjena prvoga promatra a Assignment of first observerVjerojatnost ocjenea drugog promatra a - Probability assignment of second observerNEGDLDMDGCISCPAGCUSACNEG0,9880,0060,0010,0030,0020,0000,0000,000DL0,1680,6510,0670,0690,0450,0000,0000,000DM0,1210,2540,1210,2730,2220,0000,0000,010DG0,1280,1110,1150,2740,3680,0000,0040,000CIS0,0260,0210,0280,1080,7770,0210,0030,015CP0,0000,0000,0000,0000,3330,6670,0000,000AGCUS0,0000,0000,0000,0830,1670,0000,1670,583AC0,0370,0000,0190,0000,2220,0000,1300,593 Slika 1. Odnos kappa- vrijednosti, osjetljivosti i pozitivne prediktivne vrijednosti diferencijalne citologije kod citoloko-histoloke podudarnosti istoga stupnja Fig 1. Relation among kappa value, sensitivity and positive predictive value in the case of cytological-histological congruence with the same grade  EMBED MSGraph.Chart.8 \s  k - kappa, O - osjetljivost, PPV - pozitivna prediktivna vrijednost, DL - dysplasia levis, DM - dysplasia media, DG - dysplasia gravis, CIS - carcinoma in situ k-kappa, O-sensitivity, PPV-positive predictive value, DL-dysplasia Levis, DM-dysplasia media, DG-dysplasia gravis, CIS-carcinoma in situ  itati horizontalno Ako slu ajno odabrani promatra  stavi slu ajno odabrani uzorak u odreenu kategoriju, tablica ra una vjerojatnost da i drugi slu ajno odabrani promatra  stavi isti taj uzorak u istu kategoriju ili u drugu kategoriju. Zbroj svakog horizontalnog reda jest 1 (ukupna vjerojatnost). NEG - negativno, DL - dysplasia levis, DM  dysplasia media, DG - dysplasia gravis, CIS - carcinoma in situ, CP - carcinoma planocellulare, AC - adenocarcinoma  Read the table horizontally If an observer has allocated an object to the one category, table calculated probability that another randomly selected observer will place the same case in the same category or in the other. The sum of itch rows is 1(total probability). NEG-negative, DL-dysplasia levis, DM-dysplasia media, DG-dysplasia gravis, CIS-carcinoma in situ, CP-carcinoma planocellulare, AGCUS-abnormal endocervical cylindrical cells undetermined significance, AC-adenocarcinoma PAGE  PAGE 16 PAGE  PAGE 17 PN (6J^OPQR]a*+.6GH6(<(,,,*,0000b2f2*565557788,9.9*;.;< =>>>>b@v@NEHRRR5H*H*6 jk55CJ 6mHsH 5mHsH CJmHsHmHsH5CJmHsHPPRTV  HNP J^$da$d$da$([^PRS\].@(&*,,,,*,69`@b@  ` ^````$a$$a$$da$b@v@NEGHLNxR[[[`VfnTp{އ>($d7$8$H$`a$ 7$8$H$`` (#H]H``$`a$`RR6W؇ڇ&BLȌ̌\f(˜Ҙ֘"0;LZBI% dɴ5{ϻ޽RVHJmH sH mHsHCJ 6mHsH6 H*mHsHmHsHH*5H*V $da$ !"#$%&'()*+,-./0;<ۡP̧ $ & F a$$a$ Xz ϬX"4ZijxLĵE $ & F 8a$  & F d $ & F 8a$ $ & F a$E߸J-ϻ޽_z06%.j  & F d $ & F a$ $ & F 8a$j@I&)=>CFWX_apqz} !QR 6DJL칶6CJmH sH  jCJfHq 6CJCJ B*ph CJmHsH5CJmH sH 5CJmH sH 5CJ6CJmH sH  CJmH sH 6CJCJmHsH CJmHsHmH sH :j"[ @ $d$Ifa$$a$$da$$da$$da$  $ & F a$ !"&),p $$Ifa$FfI$$IfTl440,X%4 la $$Ifa$,.02468:=>ACFHJLNPRTWX[]_achdFf $$Ifa$Ff $$Ifa$cegikmpqtvxz}hlFf- $$Ifa$Ff $$Ifa$ddFf $$Ifa$Ff` $$Ifa$ `xFf $$Ifa$Ff $$Ifa$ !#%&58;>ADFHJLP`Ff $$Ifa$ $$Ifa$FfDPQ $$IfTl4 p x' #',X$$$$$$$$##,,,,4 laQR><[$$IfTl45F5i;f4    4 la $$Ifa$$a$$d]^a$dh>T eg} 48;RYrzFTzHƹ6CJmHsH CJmHsH6CJ CJmHsH H*mHsHmHsH 5mHsH56H* 6CJH*6CJ6CJ6CJmH sH CJ jCJfHq >bl\\$If$$IfTl4kֈ5 i4 la $$Ifa$   $$Ifa$|$If$$IfTl40 5 i((((4 la"%(*,04 $$Ifa$ 458x$If$$IfTl40 5 i;f((((4 la8;=?BDGJNR $$Ifa$ RSV$If$$IfTl40 5 i;f((((4 laVY\_bdgjnr $$Ifa$ rsw$If$$IfTl40 5 i;f((((4 lawz} $$Ifa$ h$If$$IfTl40 5 i;f((((4 la $$Ifa$ h$If$$IfTl40 5 i;f((((4 la $$Ifa$  $$Ifa$$$IfTl40 5 i;f((((4 la $$Ifa$ 2%# $^`a$$$IfTl40 5 i$$$$4 laxz|~h$a$$^a$ $]^a$ $^`a$HIefhr )*,BKLM:<PZBJP BN~-4ijkWmH sH CJ CJmHsHCJ CJmHsH H*mHsHmHsH 5mHsHmHsH5 6CJH*66CJ6CJmHsH6CJH*mHsHFhij,-.BKMZ@[$$IfTl4\F`    4 la $$Ifa$ $$Ifa$ $0^`0a$bl\\$If$$IfTl4kֈ yzzz4 la $$Ifa$  $$Ifa$ | $$Ifa$$$IfTl40 ]  Q((((4 la $*06<B $$Ifa$$If BDJ| $$Ifa$$$IfTl40 ]  Q((((4 laJPV\bhntz $$Ifa$$If | $$Ifa$$$IfTl40 ]  Q((((4 la $$Ifa$$If  $$Ifa$$$IfTl40 ]  Q((((4 la $$Ifa$$If  $$Ifa$$$IfTl40 ]  Q((((4 la &.6<B $$Ifa$$If BDJx $$Ifa$$$IfTl40 ]  Q((((4 laJNTZ`flrx~ $$Ifa$$If ~ $$Ifa$$$IfTl40 ]  Q((((4 la $$Ifa$ $$Ifa$ ij20.$ ]^$$IfTl40 ]  Q $$$$4 lajkWXY`bdzH$$IfTl40,%4 la$If $$Ifa$$a$ ]^$d]^a$WXYk4^`dfntvz~JLTZ\^ (,JLNP4VڽCJH*CJ 5CJH* 5CJH*5CJ j5CJmHsH5H*mHsH 5mHsH5H*5H* j5 CJmH sH CJ556CJmH sH 5CJmH sH  56CJ5CJmH sH CJ9OI$If$$IfTl4֞ 8@&,TTT4 la $$Ifa$(*08DPPJ$If$$IfTl0֞ 8@&,TTT4 la $$Ifa$P\jvx~PJ$If$$IfTl0֞ 8@&,TTT4 la $$Ifa$PJ$If$$IfTl0֞ 8@&,TTT4 la $$Ifa$ ,8PJ$If$$IfTl0֞ 8@&,TTT4 la $$Ifa$8DR^`flxPJ$If$$IfTl0֞ 8@&,TTT4 la $$Ifa$PJ$If$$IfTl0֞ 8@&,TTT4 la $$Ifa$ PJ$If$$IfTl0֞ 8@&,TTT4 la $$Ifa$ ,:FHJPND  p5B]B$$IfTl0֞ 8@&,TTT4 la $$Ifa$VXZ`fhr_g*+,-ghdfhjl~ "& !%+>?@DuxFI̷̷̯5CJmHsHmHsH5j5CJUmHnHu CJmHsHj0J6U6H*CJH* 5CJH* j5CJ6CJ5CJ 5CJH*El$&X !%(+.25| $$Ifa$H$$IfTl4 0T0?*4 la $$Ifa$$a$$ p5B]B^a$5;>?)$$IfTl4[ T@ ,lX &*0$$$$4 la $$Ifa$?DJPV\bhnt $$Ifa$$If tux~2,# $$Ifa$$If$$IfTl40 T@ ,lX &*0$$$$4 la~ $$Ifa$2,# $$Ifa$$If$$IfTl40 T@ ,lX &*0$$$$4 la $$Ifa$2,# $$Ifa$$If$$IfTl40 T@ ,lX &*0$$$$4 la  $$Ifa$2,# $$Ifa$$If$$IfTl40 T@ ,lX &*0$$$$4 la!'-39?E $$Ifa$EFIO2,# $$Ifa$$If$$IfTl40 T@ ,lX &*0$$$$4 laOU[agmsy $$Ifa$yz2,# $$Ifa$$If$$IfTl40 T@ ,lX &*0$$$$4 laIz#$>?@ABCFKMNQ]_benoz{ ^ >?@A\ 5mH sH mH sH j0JUmH sH 65CJ5 j0JU6CJmHsH6CJ CJmHsH jUjIA CJUV jUCJF $$Ifa$2,# $$Ifa$$If$$IfTl40 T@ ,lX &*0$$$$4 la $$Ifa$2* $ p#a$ p#$$IfTl40 T@ ,lX &*0$$$$4 la!"B >?]  `]$a$` p#$d]^a$$~]~^`a$ $~]~^a$$ %~]~^a$ $~]~^a$ $ p#a$\]&()/0134:;=>?ABHIJLMSTVWX\0JmHnHu0J j0JUmH sH  CJmH sH ]&'(123?@AJKLXYZ[\`h]h&`#$],1h. A!"#$% +&P 1h0A .!"#6$% (&P 1h. A!"#$% . 0&P 1h0A .!"#$% (&P 1h. A!"5#$% $$IfTl44~ p x' #', $$$$$$$$##,,,,4 la$$IfTl4h p x' #',X$$$$## ,,,,4 la$$IfTl4h p x' #',X$$$$## (,,,,4 la%$$IfTl4h p x' #',X$$$$## 2,,,,4 la1$$IfTl4h p x' #',X$$$$## <,,,,4 la1$$IfTl4h p x' #',X$$$$## <,,,,4 la1$$IfTl4h p x' #',X$$$$## <,,,,4 la=$$IfTl4h p x' #',X$$$$## F,,,,4 la=$$IfTl4h p x' #',X$$$$## F,,,,4 laa$$IfTl4h p x' #',X$$$$## d,,,,4 laU$$IfTl4h p x' #',X$$$$## Z,,,,4 laC  !"#$%&'()*+,-./0123456789:;<=>?@ABCDEFGHIJKLMNOPQRSTUVWXYZ[\]^_`abcdefghijklmnopqrstuvwxyz{|}~ Root Entry  F@yData A WordDocument ObjectPool `@y_1099669577F``Ole PRINT4CompObjd  FMicrosoft Graph 2000GBiff5MSGraph.Chart.89q Oh+'0$0D T` |   LDiferencijalna citologija skvamoznih in     !"$%&'()*+,-./0123456789:;<=>?@ABCDEFGHIJKLMNOPQRSTUVWXYZ[\]^_`abcdefghiBb(  5   ''  "Arial---"Arial-------"System-'-  "-Bl-  "---'---  "- $U U Uy "-U U  U---'--- ---'--- ---'--- T---'--- L "-  & "-- 5B( #.#.|>>>>|||- - !r '-  - --&4- $'  '' - &-- 5B( #.#.>>>|>Ǐ||| !$- - !rZ-  - --&4- $Z(Z(Z- &-- 5B( #.#.>>>|>||| !$- - !rE-  - --&4- $EEE- &-- 5B( #.#.>>>񏏏|>||| - - !r-  - --&4- $EE- &-- 5B( #.#.߿- - !xrp-  - --&4- $p p p- &-- 5B( #.#.- - !rP(-  - --&4- $(PP((P- &-- 5B( #.#.- - !qh-  - --&4- $h(h(h- &-- 5B( #.#.- - !-rE-  - --&4- $EEE- ---'--- T---'---  "- U -QQ  UU aa~~  U  QQ  UU---'---  ---'---  E---'---  E- "- ^  t(t(F^-  "- $O^m^O---'-- - Et( $(e7t(t(e---'-- - E $---'-- - EF $FUF7F---'-- - E---'-- - E---'-- - ---'-- - ---'-- - ---'-- -   2 0 2 i10 2 20 2 30 2 840 2 50 2 m60 2 70 2 80 2 <90---'-- - ---'-- -   2 DL 2 DM# 2 DG! 2 #CIS ---'-- - ------'-- - "G 2 Scitoloka dijagnoza - cytology ----'-- - -----'-- - 3 "Arial- 2 > O, PPV (%)-----'-- - ----'-- - -----'-- - N& "Arial-2 -0-----'-- - -----'-- - qT& "Arial- 2 f-0,1-----'-- - -----'-- - :q& "Arial- 2 -0,2-----'-- - -----'-- - q& "Arial- 2 -0,3-----'-- - -----'-- - nq#& "Arial- 2 5-0,4-----'-- - -----'-- -  q& "Arial- 2 -0,5-----'-- - -----'-- - qX& "Arial- 2 j-0,6-----'-- - -----'-- - =q& "Arial- 2 -0,7-----'-- - -----'-- - q& "Arial- 2 -0,8-----'-- - -----'-- - rq'& "Arial- 2 9-0,9-----'-- - ---'-- - ------'-- - Do  2 vk----'-- - - "-- y---'--- {---'--- { "-&-- 5B( #.#.>>>񏏏|>|||EA--- !X - ---&- d -. 2 nO!.---'--- {---'--- { "-&-- 5B( #.#. -- !X- ---&- x-. 2 PPV.---'--- {---'--- { "-f  - "- $.2 Kappa.---'-- - {---'-- - --'  '  'ObjInfo Workbook1Table#MSummaryInformation(  A@B"#,##0\ "kn";\-#,##0\ "kn"##,##0\ "kn";[Red]\-#,##0\ "kn"$#,##0.00\ "kn";\-#,##0.00\ "kn")$#,##0.00\ "kn";[Red]\-#,##0.00\ "kn">*9_-* #,##0\ "kn"_-;\-* #,##0\ "kn"_-;_-* "-"\ "kn"_-;_-@_->)9_-* #,##0\ _k_n_-;\-* #,##0\ _k_n_-;_-* "-"\ _k_n_-;_-@_-F,A_-* #,##0.00\ "kn"_-;\-* #,##0.00\ "kn"_-;_-* "-"??\ "kn"_-;_-@_-F+A_-* #,##0.00\ _k_n_-;\-* #,##0.00\ _k_n_-;_-* "-"??\ _k_n_-;_-@_-1Arial1Arial1Arial1Arial1Arial=.,##0.00\ A@88̙33f̙̙3f3fff3f3f33333f33333\R3&$$ STU DL DM DG CIS OQ@,@F@R@Kappa r?v/?~jt?Mb? PPVB@.@O@T@WY<-w= JQ>X4$3d23 M NM4 3Q OQQQ3_ O  fa Y i<@za$E2fY_,I!)( >|`iroko dijagonalno prema gore MMd4E4 3Q KappaQQQ3_ NM   4E4 3Q  PPVQQQ3_ O  f? 7 i@zaH_-n( Mali konfeti MMd4E4 3Q Column 4QQQ3_4E4D$% M@3O&Q4$% M@3O&Q4FAd 3Op 3 bo43*4% T3M3O&Q Bcitoloaka dijagnoza - cytology '4% KQ MZ3O5&Q  O, PPV (%)'4523  NM43" ^_3Oa`% M3O&Q423 M NM4444Ad 3O3 bo! M43*M4% jTM3O&Q k'43"  444 Dd%P  S A? "2FSNá#{D`!sFSNá#3(.^8Ax]lTEϙ]dW-iKF 4EI-_[KZ h|11O}2>&@R^hcJQڮg={~.u6߹gcwf"x\( CEPD"pӕR@>Y,cpjHNZ,z^"*>D35{nn<-KS}߉aʩiG(Ěc[/qD˻PZZ; WTR^uTqe. DaYkyŢၙ)=mm7T:F6b_BZWT!}2Aի6RmCyUB6uj^0zUşV1Lqɔ.&dLٯ—ij7c>'M>/x #{txY-R|L䛜P@1_G(YbFnxEEET GFFzH[[/y1N'wȳ0e:ԅxT1'TwX%ҷ-Dw)ޛ\2| &mDn$#Dw<%>hm>R1 *A<Zp C82.ӓӓSSSS4en'!Tn-[HOW`!W1^~a DwN;AthJtJs_va+T1]*BuZܗ}.*Хb0n:Ѝ 4$ZZ` a_k~E"`iC Z?kZ;kճd-Ț5kѵ~-X +bkhinv5ke2җJYE҆Xb~zYevYg-Z5k>RӓsO~ ֈe̘~w;i6N3 ?N}4UvW!}uU,ҼWqy[[kyЮҖ'b썝{N' 982]ȫ.|(s{*}%V7o"\U0L{)5$;'xCΎdg暲]Xft_RVgV 02ֶٴoݦ}6vڴWVnӶkmM+n 9Nž>b^QuWz°¢h>T/)'J_>Fmo%;{JlʽcףWOWMΝ>iKcd[Ξh,Srf:s_On@Q55>Q,=Qt#utSx`úvOXegƟ}y5(o^8Aى9_=KڈM0 ^2%=غ4y(K1Xro$~HLl[K&5۞n&1ۑĮ3ikeb;s؛D6mb0'mJXەEi{gbΊϠQ$NC do4;v=|pY=%\{N+()P0BaBB[ҧy܎1m*rdSew̩gVʫ;[^Jc{wD[p/0 ? ?#l5LR0@aBGҧ Ncψͩ?coF=8źm]q\…6 &?,{s ϶tkpjz]*U3PnnšAЛtɛv}:N4ofO3Zybtraepitelnih lezija vrata materniceifeMarija Pajtler ariari Normal.dotlPajtler11tMicrosoft Word 9.0o@bT@yr@u@7>{ ՜.+,08 hp  Homec?Y LDifeDocumentSummaryInformation8 hCompObjkrencijalna citologija skvamoznih intraepitelnih lezija vrata maternice Naslov  FDokument Microsoft Worda MSWordDocWord.Document.89q i8@8 NormalCJ_HaJmH sH tH:@: Naslov 1$$@&a$ 5CJ\H@H Naslov 2$$d@&a$5\mHsHuB@B Naslov 3$$@&a$5\mHsHu@@@ Naslov 6$$@&a$CJmHsHu6A@6 Zadani font odlomkaB@ *Tijelo teksta, uvlaka 2,uvlaka 3,uvlaka 2$da$ mHsHuTP@T Tijelo teksta 2$da$5CJ\mHsHu^C@^ Uvu eno tijelo teksta$d`a$ mHsHuB@"B Tekst fusnoteCJaJmHsHu6&@16 Referenca fusnoteH*< @B< Podno~je  p# mHsHu*)@Q* Broj stranice2b2 Zaglavlje  p#<>@r< Naslov$a$5CJ\mHsHujS@j Tijelo teksta, uvlaka 3$Fd]F`a$ mHsHuPT@P Blok teksta$]^a$CJmHsHuPQ@P Tijelo teksta 3$^]^a$CJmHsHu;c{T`c  . [  YZ$Ktgn`j%/P R S \ ] .     H0"1";"$%&X(~)<+///2+59*:?AEJMxORRRRRR R R R R RRRRRRRRRRRRRRRRRRR R!R"R#R$R%R&R'R(R)R*R+R,R-R.R/R0R;R0R@0R@0R@0R@0R@000000@000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000@0000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000@0@0@0@0@0@0 0@0@0@0@0@0@0 0 $2222222222222222222225RHWVI\\^b@Ej,c PQ48RVrwh BJBJ~jP8 5?t~EOy]\[*EGc:  $+.5!!t!!t8@(  V  C >"B S  ?Fc 0/ t OLE_LINK1dds<Glt}$)4DIWxy S [   * . 6 7 GIppvw|}":I[f:DFTem$4B9D*2P^Wdgt3!8!@!A!V!\!!!^"k""""#$$$$2%6%%%%%%%X(h(((((((&)6)))))))U*V*****+$+h+j+l+p+\,j,-----.1.3...0000J1X1h1o15556>64:?:::::??AA&C8CCCCCwEEG'G8G9G^GlG}G~GGGHHSH]HHHHHHHI I5I;IpIIIIIIIIJJ"J2JJJKKKKOK]K_K`KKKKK.L=LLLMMNNTP^P|PPQQQR0R;RiiiikkllooYpZpppABJKRSegknqr ,.abtuz 35oqÎƎ̎!:=&(IJXdfiluvȔɔϔєԔtw`-/adX#$JKstfgmn_`ij$%./O S [  <   GH/"1":";"$$%%&&W(X(})~);+<+////22*5+5 99):*:??AAEEJJMMwOxORuRRRSbTTTTVVBWZWWWXXY2YiYYYY-ZTZZZ$[)[\\L]p]]]]]^^^^o__`(`aaabmbbCcacddddeeeeZffg$gghhhhiiijJjjkkkkllm.mmmLnino4oyqqqqqrrr5sIsssttSuiujuuvvvMvvvxwwExexxyyyyyMzlzmzzZ{{{{c|w|||||||||||||||||||||||||||||||||||||| } }}}$}&}(})}1}2}>}@}C}D}N}O}Y}[}^}_}s}t}w}x}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}~~S_ˀՀ?NSTVWYZ\]_`bcefhikno` 6:CDG<А%(+IswyD/adS ] //0R:RbTTBW[W``eehh{{{{w/adMarija Pajtler]C:\Jasna Ivi\Diferencijalna citologija skvamoznih intraepitelnih lezija vrata maternice.docMarija Pajtler]C:\Jasna Ivi\Diferencijalna citologija skvamoznih intraepitelnih lezija vrata maternice.docMarija PajtlerC:\WINDOWS\Application Data\Microsoft\Word\AutomatskiOporavak spremanje Diferencijalna citologija skvamoznih intraepitelnih lezija vrata maternice.asdPET - Citologija(C:\JASNA IVI\Pajtler-zadnja verzija.docLJERKA?C:\WINDOWS\TEMP\AutoRecovery save of Pajtler-zadnja verzija.asdLJERKAA:\Pajtler-zadnja verzija.docCITO3=C:\My Documents\JASNA IVI\Pajtler\Pajtler-zadnja verzija.docCITO3bC:\WINDOWS\Application Data\Microsoft\Word\AutomatskiOporavak spremanje Pajtler-zadnja verzija.asdCITO3bC:\WINDOWS\Application Data\Microsoft\Word\AutomatskiOporavak spremanje Pajtler-zadnja verzija.asdPajtler#C:\WINDOWS\TEMP\Pajtler.Dif.dg..docpm`؄qe,k,}~~h^`CJOJQJo(qh ^`OJQJo(oh pp^p`OJQJo(h @ @ ^@ `OJQJo(h ^`OJQJo(oh ^`OJQJo(h ^`OJQJo(h ^`OJQJo(oh PP^P`OJQJo(h^`.h^`.hpLp^p`L.h@ @ ^@ `.h^`.hL^`L.h^`.h^`.hPLP^P`L.h^`.h^`.hpLp^p`L.h@ @ ^@ `.h^`.hL^`L.h^`.h^`.hPLP^P`L.pm,}qe,{{{c|||||||||||||||||||||||||||||||||}}}} } } }}}}}}}}} }"}%}&})}+}-}/}2}4}6}8}:}<}?}@}D}F}H}J}L}O}Q}S}U}W}Z}[}_}a}c}e}g}i}k}m}o}q}s}t}x}z}|}~}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}~~~@AB_aāǁʁˁ΁сԁׁځ݁߁ #'(,/258:=@DHILNPRTVXZ^bcfhjlnprtx|}܅݅ޅ^_`acejnopqtwz}ĆdžȆˆΆцԆ׆چ݆ "%(),.147:=@CFGTWZ]`cfilm 789DHKSgqrv|ŠÊƊɊϊՊۊ#)067:=CIOV\]cekqw~А&'(,/259<BEFKQW]ciou{|őˑёבݑ "(.4:@FLMPV\bhntzǒ͒Ӓْߒvw./ad@YY֖YY  &'(./23489:=>?HIMQRSUV^`hiopz{~c ,@(*,026<@JLXZ@bdlnp@xz@@P@h@|@@@@@@@@@UnknownG:Times New Roman5Symbol3& :ArialC& CommonBullets;Wingdings?1 Courier New"qyrfsjrf >{?!r0dY2QKDiferencijalna citologija skvamoznih intraepitelnih lezija vrata materniceMarija PajtlerPajtler