hrvatski

Konjugati makrolida i glukokortikoida kao nova klasa protuupalnih lijekova

Glukokortikoidi su već više od pola stoljeća nezamjenjivi protuupalni lijekovi koji se koriste u bolestima kao što su astma, alergijski rinitis, upalne bolesti crijeva i kronična opstruktivna plućna bolest. No, budući da su glukokortikoidi i endogeni hormoni koji upravljaju metabolizmom i drugim važnim funkcijama organizma, cilj istraživanja mnogih grupa je nalaženje glukokortikoida sa što manje nuspojava i visokim omjerom topičkog u odnosu na sistemsko djelovanje. Makrolidi su poznati prije svega kao antibiotici, no s vrlo zanimljivim drugim farmakološkim svojstvima. To se pogotovo odnosi na azalidne makrolide koji pokazuju svojstvo nakupljanja u mnogim stanicama, osobito upalnim stanicama, a dokazano im je i protuupalno djelovanje kako in vitro tako i u kliničkim studijama. Povezivanjem tih dviju klasa lijekova u stabilni konjugat dobila su se nova svojstva. Premda su svi ispitivani konjugati slabije in vitro aktivnosti od standarda kao što je deksametazon, izdvojile su se ipak dvije klase konjugata: vezane na C18 kiselinu koje su slabije in vitro aktivnosti, i one vezane na C17 hidroksidnu skupinu, koje pokazuju bolju učinkovitost in vitro. Dva spoja, predstavnika tih skupina, ispitivani su na testovima izazivanja apoptoze T-staničnih hibridoma, kompetitivnom vezanju na glukokortikoidni receptor, inhibiciji produkcije proupalnih citokina u aktiviranih splenocita, u transaktivacijskom i transrepresijskom djelovanju glukokortikoida. Upotrebom glukokortikoidnog antagonista mifepristona te COS-1 stanične linije koja nema endogeni glukokortikoidni receptor, dokazano je da su te aktivnosti striktno ovisne o vezanju za glukokortikoidni receptor. Ti spojevi izazivaju i translokaciju kimere glukokortikoidnog receptora i zelenog fluorescnentnog proteina. In vitro slabije aktivna konjugat pokazao je izvrstan činak u inhibiciji nastanka edema uške u štakora, odličnu aktivnost u mišjem modelu astme kada je bio apliciran intranazalno, a isto tako se pokazao daleko sigurnijim od flutikazon propionata i budezonida, jer za razliku od njih nije izazvao smanjenje težine timusa i kortikosterona nakon aplikacije u štakora. Konjugati makrolida i glukokortikoida su nova klasa spojeva koji se mogu dalje razvijati kao lokalno aktivno glukokortikoidi.

glukokortikoidi; makrolidi; glukokortikoidni receptor; citokini; ELISA; lančana reakcija polimeraze; transaktivacija; transrepresija; transkripcijski fatkori; NFAT; NFk-B; AP-1; mišji model pulmonarne eozinofilije; edem uške štakora

nije evidentirano