hrvatski

Biološki aktivni amidino-supstituirani benzotiazoli

U cilju biološkog ispitivanja heterocikličkih sustava s 2-supstituiranim 6-amidino- benzotiazolom priređen je niz novih amidino- i bisamidino-supstituiranih 2-fenilbenzotiazola i 2-heteroarilbenzotiazola (3, 4, 8-15) iz odgovarajućih nitrila (1, 2, 4-7) Pinnerovom reakcijom. Studirane su metode priprave amidino-supstituiranih o-aminotiofenola kao ključnih prekursora za jednostupnjevite sinteze ciljanih heterocikličkih molekula s amidinskom funkcijskom skupinom. Priređeni su 5-amidino-2-aminotiofenol i 5-(2-imidazolin-2-il)-2-aminotiofenol koji su izolirani u zwitterionskom (20a i 20b) i disulfidnom obliku (21a i 21b). Postavljen je mehanizam reakcije dobivanja prekursora 20a iz 6-cijanobenzotiazola u Pinnerovoj reakciji ili iz 6-amidinobenzotiazola (19a) u reakciji s amonijakom. Postavljeni mehanizam dokazan je s kvantno-mehaničkim računom na B3LYP/6-311G(d, p) razini teorije. Dokazano je da s amonijakom ili etilendiaminom dolazi do otvaranja benzotiazolskog prstena. Nasuprot tome do otvaranja benzotiazolskog prstena ne dolazi s izopropilaminom zbog steričkih razloga. Razrađena je generalna metoda priprave 2-supstituiranih 6-amidinobenzotiazola iz priređenih prekursora i to: ciklizacijskom reakcijom u PPA za zwitterione, ili reakcijom u PPA/SnCl2 za disulfide. Na taj način priređeni su novi potencijalno biološki aktivni 2, 5-bis(6-amidinosupstituirani)furani (25a i 25b) kao i amino-amidino-derivati 2-fenilbenzotiazola (28a i 28b). Razrađen je sintetski put za pripravu halogenih derivata benzotiazola 29-35, te je s 6-jod-7-nitrobenzotiazolom (31) i s 6-acetilamino-7-jodbenzotiazolom (33) uspješno provedena reduktivna kopulacija. Dobiveni o, o'-supstituirani bibenzotiazoli 36 i 37 prevedeni su u o, o'-diaminobibenzotiazole 38 i 39 koji su predstavljali ključne intermedijare za uvođenje amidinske funkcijske skupine između dvije benzotiazolne jezgre. Ciklizacijskom reakcijom spojevi 38 i 39 su tako povezani amidinskim mostom te su dobiveni novi peterociklički diazepinski derivati: 3H-2-fenil-di[1, 3]benzotiazolo[6, 7-d:7', 6'-f][1, 3]diazepin (42) i 3H-2-fenil-di[1, 3]benzotiazolo [7, 6-d:6', 7'-f][1, 3]diazepin (44). Također su spojevi 38 i 39 oksidativno ciklizirani u nove peterocikličke cinolinske derivate: [1, 3]benzotiazolo[7, 6-c][1, 3]tiazolo[4, 5-h]cinolin (40) i [1, 3]benzotiazolo[6, 7-c][1, 3]tiazolo[5, 4-f]cinolin (41). Cijano- i amidino-derivatima 2-fenilbenzotiazola (5-15) određena je i in vitro antitumorska aktivnost na četiri stanične linije raka. Svi oni pokazuju dobru antitumorsku aktivnost, a ona ovisi o položaju supstituenata na 2-fenilbenzotiazolnom skeletu, kao i o tipu amidinske funkcijske skupine. Najboljim se pokazao bisimidazolinski derivat: 2-[4-(imidazolin-2-il)fenil]-6-(imidazolin-2-il)benzotiazol dihidroklorid (14).

benzotiazol; amidin; Pinnerova reakcija; ciklizacijske reakcije; tiolati; zwitterinske strukture; disulfidi; otvaranje benzotiazolnog prstena; mehanizam reakcije; homokopulacije; sinteze heterocikla; cinolini; diazepini; antitumorska aktivnost

nije evidentirano