hrvatski

Sinteza i antibakterijska aktivnost 6-O-alkil-4''-O-substituiranih 8a-aza-8a-homoeritromicina i 6-O-alkileritromicin 9(E)- i 9(Z)-oksima

U cilju postizanja antibakterijske aktivnosti protiv MLSB-rezistentnih sojeva sintetizirani su 4''-O-acil, 3-O-acil i 3-keto derivati 6-O-alkil-8a-aza-8a-homoeritromicina (8a-laktama) i 6-O-alkileritromicin 9(E)- i 9(Z)-oksima. Dobiveni spojevi testirani su na širokom spektru gram-pozitivnih i nekih gram-negativnih bakterija te na in vivo modelima u svrhu zadržavanja farmakokinetike azalida. Metode: Eritromicin je preveden hidroksilaminom u eritromicin 9(E)- oksim. Nakon selektivne zaštite oksimske i hidroksilnih skupina na položajima 2' i 4'' eritromicin-oksima, alkilirana je pozicija 6. Nakon skidanja zaštite dobivena je smjesa 6-O-alkil eritromicin 9(E)- i 9(Z)-oksima. Hidroliza kladinoze, zaštita 2'-položaja i oksidacija hidroksilne skupine na položaju 3 rezultirali su odgovarajućim 3-keto derivatima 9(E)- i 9(Z)-oksima. Beckmannova pregradnja eritromicin 9(Z)-oksima dala je odgovarajuće 8a-laktame. Zaštita 2'-položaja i aciliranje položaja 4'' rezultirali su odgovarajućim 4''-O-acilima. Hidroliza kladinoze, zaštita 2'-položaja i aciliranje položaja 3 rezultirali su odgovarajućim 3-O-acilima. Hidroliza kladinoze, zaštita 2'-položaja i oksidacija hidroksilne skupine na položaju 3 rezultirali su odgovarajućim 3-keto derivatima. Rezultati: Koristeći in vitro antimikrobne testove neki spojevi pokazali su sličnu aktivnost kao i azitromicin sa dodatnom aktivnošću na inducibilne MLSB-rezistentne S. aureus sojeve. Neki 4''-O-acil derivati pokazuju karakterističnu makrolidnu farmakokinetiku u preliminarnim in vivo studijama na miševima. Zaključak: Većina 4''-O-acil derivata je pokazala bolju aktivnost na konstitutivnu S. pneumoniae od azitromicina, a općenito bolju aktivnost od 3-O-acil i 3-keto derivata. Produljenje alkilnog lanca na položaju 6 uglavnom smanjuje aktivnost na testirane mikroorganizme.

eritromicin; laktami; oksimi

nije evidentirano