hrvatski

Priprava enantiomera amlodipina rezolucijom lipazama

Amlodipin pripada skupini 1, 4-dihidropiridinskih biološko aktivnih spojeva, a veoma je uspješan lijek protiv koronarnih bolesti koji se već niz godina nalazi među desetak lijekova s najvećom upotrebom i zaradom na svjetskom tržištu. Za S-enantiomer amlodipina je poznato da je kao antihipertenziv neusporedivo aktivniji od odgovarajućeg R-enantiomera, međutim, na tržištu se taj lijek još uvijek nalazi isključivo kao racemat. Jedan od razloga za to je nedostatak kvalitetnih metoda njegove priprave. Lipazama katalizirano aciliranje se često koristi za resoluciju primarnih amina, ali te reakcije su zbog velike nukleofilnosti amina mnogo osjetljivije nego kada se radi s alkoholima. Iz tog razloga nije do sada u literaturi zabilježen nijedan pokušaj direktne enzimske resolucije enantiomera amlodipina. Ispitan je set od 25 različitih enzima u resoluciji racemičnog amlodipina putem amonolize acetatnih estera. Nakon iscrpnih ispitivanja utvrđeno je da su dvije lipaze, Pseudomonas cepacia i Candida antarctica "B", pogodne za visoko enantioselektivnu resoluciju racemičnog amlodipina s acetatnim esterima. Usporedbom dobivenih produkata sa standardom poznate apsolutne konfiguracije, utvrđeno je da P. cepacia konvertira S-enantiomer amlodipina, a zaostaje neizreagirani R-amlodipin. Suprotno, uz Candida antarctica lipazu "B" nastaje R-acetamidni derivat amlodipina, uz neizreagirani S-amlodipin. Ove reakcije predstavljaju prvu poznatu metodu priprave oba enantiomera amlodipina visoke enantiomerne čistoće upotrebom lipaza.

amlodipin; enantiomeri; lipaze

nije evidentirano