engleski

Evaluation of genetic causes of mental retardation

Globalno razvojno zaostajanje/mentalna retardacija (MR) prisutno je u oko 1-2%populacije, a definirano je kao stanje prisutno od djetinjstva koje se očituje razinom intelektualnog funkcioniranja (IQ) ispod 70-75 uz značajno ograničenje u bar dva područja adaptacijskih vještina. ICD-10 Internacionalna klasifikacija bolesti također ukazuje na to da se spoznajne, jezične, motoričke, društvene i druge prilagodbene vještine i ponašanja moraju uzeti u obzir prilikom određivanja razine intelektualnog oštećenja, te podržava ideju dvojne dijagnoze ukazujuću na to da je MR nerijetko praćena i drugim psihičkim bolestima, pervazivnim razvojnim poremećajem, ali i fizičkim oštećenjima poput epilepsije, cerebralne paralize, oštećenjima vida i sluha. Uz navedeno, nerijetko nalazimo poremećaj u samo jednoj domeni razvoja (usporen razvoj govora, motorički razvoj ili primarno senzorno oštećenje kao što su gluhoća ili slabovidnost), tako da razvojno zaostajanje u širem smisu obuhvaća heterogenu skupinu poremećaja koja zahvaća 10%djece. Prevalencija razvojnog zaostajanja ukazuje da je riječ o vrlo važnom javnozdravstvenom problemu sa dalekosežnim implikacijama kako za zahvaćenu osobu i njegovu obitelj tako i društvo u cjelini. Postotak uzroka MR koji se može identificirati varira u pojedninim studijama od 40-80%, ovisno o težini MR (veći je kod težih oblika MR), dobi bolesnika, načinu izbora i klasifikacije bolesnika, te vremenu kada je studija provedena. Genetički uzroci uvjetuju duševno zaostajanje u oko trećine do polovine slučajeva. Procjenjuje se da je oko 750 genetičkih bolesti praćeno razvojnim zaostajanjem. Kromosomske aberacije su najčešći uzrok duševnog zaostajanja ( 4-28%), a najzastupljeniji je Downov sindrom. On-line Mendelian Inheritance in Man (OMIM) navodi oko 560 monogenih poremećaja u kojima je mentalna retardacija jedan od važnih kliničkih očitovanja. Oko 16% nasljeđuje se X vezanim putem, pa nije neobično što se duševno zaostajanje javlja češće kod muškaraca. Tako je danas poznato preko 200 X vezanih bolesti praćenih MR, bilo da su izolirane ili u sklopu specifičnog obrasca fizikalnih, neurologijskih ili metaboličkih abnormalnosti. Najčešći uzrok X vezane MR je sindrom fragilnog X s učestalošću od 1:4000 muškaraca, odnosno 1:6000 žena. On uzrokuje 2-6% mentalne retardacije u oba spola. Prepoznatljivi sindromi uzrokom su zaostajanja u manje od 10% slučajeva. Veliki broj rijetkih monogenih stanja uključujući i endokrinologijsko/metaboličke poremećaje uzrokuje duševno zaostajanje u tek 5-15%slučajeva, dok strukturne malformacije središnjeg živčanog sustava koje jasno možemo povezati sa duševnim zaostajanjem nalazimo u 7-17% slučajeva. Osim genetičkih i vanjski čimbenici, kao problemi u trudnoći, oštećenja u porodu, peripartalni, socioekonomski i kulturologijski čimbenici pojedinačno ili u kombinaciji sudjeluju u intelektualnom razvoju pojedinca. Premda se u velikom broju slučajeva MR ne može izliječiti, određivanje etiologije ima značajan utjecaj na izbor terapijskih smjernica, prognozu, te genetičko informiranje obitelji koje uključuje procjenu rizika ponavljanja te preventivne postupke kao što su prenatalna dijagnoza ili utvrđivanje nositelja unutar zahvaćene obitelji. Ispitivanja uzroka MR doživjela su posljednjih godina velik napredak zahvaljujući razvoju dijagnostičkih tehnika, te mapiranju mnogih gena odgovornih za nastanak specifičnih sindroma praćenih duševnim zaostajanjem. Kako je etiologija MR heterogena, tako i dijagnostika može biti složena, te ukoliko se ne provodi postupno i sleketivno može biti vrlo skupa, a dati slabe rezultate, te biti izvor nepotrebnih frustracija za bolesnika i njegovu obitelj. Određivanje etiologije poremećaja zahtijeva timski pristup većeg broja specijaliziranih stručnjaka, a praćenje djeteta kroz duže razdoblje povećava za 5-20% uspješnost etiologijske dijagnoze. Ne postoji jedinstveni obrazac za obradu osobe s MR. Pristup varira s obzirom na motivaciju bolesnikove obitelji, dostupnost kliničkog genetičara i drugih subspecijalnosti, kao i kliničko-laboratorijskih kapaciteta i materijalnih izvora zajednice koji stoje na raspolaganju. Premda je pristup liječnika bolesniku uvijek individualan, neophodno je slijediti osnovne smjernice racionalne kliničke i laboratorijske evaluacije duševnog zaostajanja. Obiteljska i osobna anamneza i klinički pregled i dalje su osnova uspješne dijagnoze. Zato je neophodno analizirati obiteljsko stablo kroz više generacija, ciljano pitati za vanjske čimbenike koji su mogli nepovoljno utjecati na razvoj ploda, kao i za detaljne perinatalne podatke.Tijekom fizikalnog pregleda potrebno je obratiti posebnu pažnju na parametre tjelesnog rasta, prisutnost dismorfičnih crta i/ili pridruženih anomalija. Mjerenja valja uspoređivati s onim kod prethodnih pregleda kako bi se pratila dinamika rasta. Evaluiraju se kraniofacijalne strukture, građa tijela uključujući proporcije, auskultacijski nalaz na srcu i plućima, palpacija abdomena, pregled kralježnice, dlanova i stopala, vanjskog genitala, kože, kose i noktiju. Vjerojatnost da se postavi dijagoza je veća ukoliko dijete/osoba osim MR ima neku strukturnu abnormalnost i/ili upečatljivu dismorfiju. Vrlo je važan i detaljan neurologijski pregled (razvojni stadij i patologija), te evaluacija fenotipa ponašanja, budući da je proučavanje osoba s određenim sindromima pokazalo da imaju specifične psihopatološke, spoznajne i jezične osobitosti. Evaluacija uključuje i subspecijalističke preglede - neuropedijatra (EEG)okuliste (visus, fundus, eventualno pregled biomikroskopom i dr), otorinolaringologa (ispitivanje sluha, endoskopske pretrage larinksa i dr.), psihologa, logopeda/defektologa, po potrebi psihijatra, ortopeda i endokrinologa. Ukoliko se fizikalnim pregledom posumnja na prisutnost malformacija, indiciran je UZV screening unutarnjih organa (srce, abdomen, središnji živčani sustav), što usmjerava dalju obradu. Prisutnost specifičnog fenotipa treba dokumentirati antropologijskim mjerenjima, te fotografijama, dok je specifični fenotip ponašanja najbolje registrirati videokamerom. Neophodno je pregledati i druge članove obitelji. Pritom se mogu identificirati osobe s istim poremećajem ili uočiti familjarne crte koje bi se inače mogle proglasiti specifičnom dismorfijom. Jasno odstupanje od izgeda članova obitelji nerijetko je prvo što ukazuje na patologiju. Često su anamneza i klinički pregled dovoljni da se postavi dijagnoza ili da se diferencijalna dijagnoza značajno ograniči. Kada uz MR postoje dismorfične crte/malformacije (multiple congenital anomalies/mental retardation - MCA/MR sindrom) ili neka druga karakteristična odstupanja, klinički genetičar će biti u stanju da na osnovi dobivenih informacija sumirajući glavne kliničke parametre sastavi kraću listu mogućih dijagnoza po potrebi se konzultirajući sa specijaliziranim bazama podataka. Dijagnostički testovi obuhvaćaju kromosomsku analizu uključujući tehnike visoke rezolucije i analizu više tkiva. Odnedavno se molekulskim citogenetičkim metodama temeljenim na FISH (fluorescence in-situ hybridisation), komparativnoj genomskoj hibridizaciji (CGH) ili ispitivanjima uniparentne disomije (UPD) značajno unaprijedila dijagnostika MR. Ona može biti ciljana, kada osoba ima specifični obrazac simptoma koji upućuje na određeni poremećaj kao što je to slučaj kod mikrodelecijskih sindroma (Prader Willi, Angelman, Williams, DiGeorge (CATCH 22), Smith Magenis, Miller Dieker itd) ili se rabe razne metode skrininga subtelomernih regija i cijelog genoma kojima se otkriva uzrok u još oko 10% težih duševnih zaostajanja. S obzirom da je 1/3 svih X-vezanih mentalnih retardacija uzrokovano sindromom fragilnog X, da 2-6% mentalno retardiranih muškaraca ima ovu bolest, te da je kliničko očitovanje u ranoj životnoj dobi i posebno u ženske djece varijabilno i nespecifično, analiza FMR1 gena smatra se indiciranom u svim slučajevima ranog razvojnog zaostajanja, kako globalnog, tako kod zastoja govora ili motorike nepoznatog uzroka. Testiranje djece sa zastojem u razvoju posebno se preporuča ukoliko je u obitelji već prisutna pojava mentalne retardacije. U starijoj dobi kliničko preselekcioniranje MR osoba na temelju karakterističnih fenotipskih značajki može znatno pridonjeti povećanju stope detekcije koja može biti čak četiri puta veća u usporedbi sa neselekcioniranom skupinom osoba s razvojnim zaostajanjem. Uz negativnu analizu FRAXA gena, u mogućnosti smo analizirati mutacije u FRAXE genu koji uzrokuje manje specifičan i blaži oblik duševnog zaostajanja. U posljednje vrijeme identificirano je više gena mutacije kojih se nalaze češće u obiteljima u kojima se javlja razvojni poremećaji i u budućnosti će biti moguće njihovo testiranje. Slikovnim prikazima središnjeg živčanog sustava (SŽS) u osoba sa zaostajanjem često se otkrije abnormalan nalaz, no opažene promjene ne mogu se uvijek uzročno povezati s pojavom zaostajanja. Slikovni prikaz mozga indiciran je ukoliko postoji mikrocefalija, makrocefalija i/ili neurologijska simptomatologija (npr. konvulzije, hipotonija, spasticitet), te ukoliko je UZV pregled mozga ukazao na poremećaj u razvoju središnjeg živčanog sustava. Ukoliko nema gore navedenih simptoma ne postoji jasna indikacija za ove pretrage kod LMR, a kod teške MR potrebno je individualno postupiti. Stvarno značenje otkrivenih promjena na SŽS utvrditi će se na temelju longitudinalnog praćenja bolesnika s anomalijama/displazijom SŽS i njihovih obitelji. Veliki broj informacija očekuje se i od tehnika funkcionalnog slikovnog prikaza mozga poput pozitronske emisijske tomografije i jednofotonskog emisijskog CT-a. Metaboličkim se ispitivanjima koja nam danas stoje na raspolaganju zasad otkriva mali broj uzroka zaostajanja. Kod zaostajanja neobjašnjenog uzroka indicirano je napraviti osnovne biokemijske nalaze u krvi i urinu. Kada uz razvojno zaostajanje nalazimo zastoj u rastu, neurologijske simptome (konvulzije, ataksija, gubitak stečenih psihomotornih vještina, hipotonija itd), promjene na koži (ihtioza, angiokeratom), kostima (dysostosis multiplex, točkaste kalcifikacije), oštećenje sluha i vida (katarakta), hepatosplenomegaliju, nediferencirano spolovilo ili fenotip koji sugerira metaboličku bolest (npr. Hurlerin fenotip) dijagnostika se može ciljano proširiti. Prethodno je vrijedno imati rezultate i drugih pretraga kao što su rengenske snimke kostiju, elektromioneurografija, evocirani vidni, slušni i somatosenzorni potencijali, te pregled procjepnom lampom koji mogu dodatno potvrditi kliničku sumnju da je riječ o metaboličkom poremećaju. Proširena metabolička obrada (određivanje enzima, ispitivanje likvora, biopsija mišića, kože ili živca, genske analize itd) mora biti indicirana pozitivnim nalazom osnovnog metaboličkog screeninga odnosno uvjerljivom kliničkom prezentacijom. Novija istraživanja i razvoj biokemijskih i genetičkih metoda omogućiti će da u sve većem broju identificiramo genetičke uzroke razvojnog zaostajanja.

mental retardation; diagnostics; karyotype; fragile X syndrome

nije evidentirano