hrvatski

Transgeneracijska trauma - eksperimentalni modeli i epigenetički mehanizmi

• Pet je glavnih skupina eksperimentalnih modela transgeneracijske traume: 1. Modeli odvajanja od majke. Mladunci eksperimentalnih životinja odvajaju se od svojih majki na određeno vrijeme tijekom ranog razvoja. Takvo iskustvo izaziva dugotrajne promjene u ponašanju i fiziološke promjene u potomstvu, uključujući promjene u reakcijama na stres, ponašanja nalik anksioznosti i oštećenje društvenih interakcija. Fizičko i emocionalno zanemarivanje osnovnih potreba djeteta ima enorman traumatski učinak na dijete, a neke od promjena uočene su i u više generacija što ukazuje na transgeneracijski prijenos učinaka traume iz ranog života. Isti ili sličan učinak odvajanju ima i nedostatna majčinska skrb. Odvajanje od majke tijekom prvog tjedna života izaziva hipermetilaciju promotora gena NR3C1 za glukokortikoidni receptor u hipokampusu miša), a ovakav traumatski stres traje, zajedno s abnormalnim ponašanjem, doživotno i prenosi se trangeneracijski (Creasey N. et al., Dev. Psychopathol., 2023). Pokazano je da je status metilacije NR3C1 gena za glukokortikoidni receptor adolescenata starih 10-17 godina bio pod utjecajem majčinog iskustva nasilja od intimnog partnera tijekom trudnoće (Radtke K. M. et al., Transl. Psychiatry, 2011). Na uzorku od 93.391 osobe pokazalo se da su djevojčice evakuirane tijekom Drugog svjetskog rata iz Finske u švedske udomiteljske obitelji imale kao odrasle osobe dvostruko veći rizik psihijatrijske hospitalizacije zbog poremećaja raspoloženja u odnosu na njihove sestre koje nisu bile evakuirane (Santavirta T. et al., JAMA Psychiatry, 2018). Primjena vanjskih stresora u kombinaciji s odvajanjem potomaka od majke smatra se jednim od najboljih životinjskih modela za proučavanje transgeneracijskog nasljeđivanja traumatskog stresa budući da ponovljivo utječe na nekoliko uzastopnih generacija. Takav model koristi kombinaciju svakodnevnog nepredvidivog (nasumičnog) odvajanja mladunaca miševa (F1) od njihove majke (F0), s istodobnim nepredvidivim (nasumičnim) izlaganjem majke stresu (F0) tijekom odvajanja (model of unpredictable maternal separation and unpredictable maternal stress, MSUS). Ova ponavljajuća i nepredvidiva traumatska iskustva tijekom postnatalnog razdoblja od prvog do četrnaestog dana mijenjaju ponašanje potomstva u tri generacije. Pretpostavlja se da F2 i F3 generacija miševa koje pokazuju ponašanja slična depresiji nisu posljedica promjena u majčinskoj skrbi budući da navedeno ponašanje ostaje i nakon udomljavanja. Također, F2 i F3 generacija miševa pokazuje manji otpor u istraživanju nepoznate okoline i sveukupno rizičnije ponašanje (Franklin T. B. et al., Biol. Psychiatry, 2010 ; Gapp K. et al., Nat. Neurosci. 2014). 2. Modeli uvjetovanja straha. Eksperimentalne životinje, često glodavci, izlažu se traumatskom događaju poput strujnog udara na podlogu kaveza ili izloženost predatoru (Unconditioned Stimulus, US), spregnuti u vremenu s određenim neutralnim objektom ili kontekstom (Conditioned Stimulus, CS). Životinje nakon toga pokazuju reakciju straha kad su izložene CS-u. Uvjetovanje strahom može dovesti do transgeneracijskih učinaka, pri čemu potomci pokazuju pojačane reakcije i strah u neopasnim situacijama te čak i u odsutnosti izravne izloženosti traumatskom događaju. Kad se miševi nauče bojati mirisa, npr. u jednom pokusu mirisa urina lisice, i njihovi potomci i sljedeća generacija rađaju se bojeći ga se. Gen za njušni receptor aktiviran tim mirisom specifično je demetiliran u zametnoj liniji, pa i ekspresija toga receptora u potomaka dovodi do puno bržeg uvjetovanja straha od navedenog mirisa (Szyf M., Nature, 2014). 3. Modeli kroničnog stresa: eksp. životinje se izlažu produljenim stresorima tijekom duljeg razdoblja (društvena izolacija, fizičko ograničavanje kretanja, izloženost nepredvidivim uzrocima stresa ne koje životinja ne može utjecati). Kronični stres dovodi do promjena u ponašanju povezanih s anksioznosti, depresijom i kognitivnim oštećenjima. U nekim istraživanjima su dokumentirani transgeneracijski učinci kroničnog stresa, s promjenjenim reakcijama na stres u više generacija. 4. Modeli društvenog poraza: U modelima društvenog poraza, životinje se izlažu ponovljenim epizodama agresije i poraza od strane dominantnih srodnika. Takav kronični društveni stresor izaziva niz fizioloških promjena i promjena u ponašanju kod poraženih životinja, uključujući povećanu anksioznost, socijalno povlačenje i promijenjenu regulaciju HHO i lučenje endokrinih žlijezda. Istraživanja ukazuju da i potomci socijalno poraženih životinja često pokazuju slične promjene, što ukazuje transgeneracijski prijenos. 5. modeli prenatalnog stresa: modeli prenatalnog stresa uključuju izlaganje gravidnih životinja stresorima tijekom gestacije: fizičkom stresu, ograničavanju kretanja, izlaganju buci ili davanju tvari koje izazivaju stres (npr. kortikosterona). Dokazano je da prenatalni stres utječe na potomstva potomstvo te izaziva neurorazvojne promjene u migraciji neurona, sinaptogenezi, mijelinizaciji, a kasnije abnormalnosti ponašanja, povećanu osjetljivosti na stres i anksiozne poremećaje. Sve navedene promjene uočene su i u nekoliko generacija. Epigenetička regulacija odvija se i na transkripcijskoj i post-transkripcijskoj razini. Proces starenja svih stanica i tkiva uključuje rasprostranjene epigenetičke promjene. Gotovo sve neurodegenerativne bolesti, napose Alzheimeova bolest, povezane su s poremećenom epigenetičkom regulacijom. Reverzibilna narav epigenetičkih promjena obećavajući je terapijski cilj, a za bolje razumijevanje epigenetičkih procesa još uvijek su najveća prepreka metodološki problemi - skupoća opreme i nestandardiziranost postupaka. Tijekom starenja dolazi do sveukupnog smanjenja metilacije DNA, iako su neki pojedinačni geni hipermetilirani (npr. promotori BDNF i CREB gena). Sveukupna razina sniženja može se upotrebljavati za određivanje starosti (Horvathov epigenetički sat, Horvath S. Gen. Biol., 2013). Budući da pluripotentne stanice uspijevaju izbjeći promjene metilacije DNA povezane sa starenjem, reprogramiranje starih stanica može ih regenerirati (epigenetička rejuvenacija). Inicijalno je ireverzibilni inhibitor DNA metil-transferaze 1 (DNMT1) 5-azacitidin odobren od FDA 19. svibnja 2004. za mijelodisplastičke sindrome (kojima je uzrok hipermetilacija tumor-supresorskih gena), a zatim su mu proširene indikacije 2009, 2012 i 2014 za liječenje različitih zloćudnih tumora, uključujući akutnu mijeloičnu leukemiju. Time je otvoren put za istraživanje i registraciju i drugih spojeva koji djeluju na epigenetičke mehanizme u drugim bolestima i stanjima, npr. vjeruje se da bi se sprječavanjem hipometilacije APP gena moglo spriječiti povećano stvaranje amiloida  u prevenciji ne samo Alzheimerove bolesti nego možda i samog procesa starenja. U stadiju mladih spermatogonija histoni su hiperacetilirani, ali s vremenom se i ubikvitiniraju, a histone zamjenjuju protamini 1 i 2 u omjeru 1:1 ; takvo nuklearno zbijanje DNA karakteristika je zrelih spermija. Oko 5–15% histona otporno je na zamjenu protaminima i zadržava se i u zrelih spermija ; zadržani histoni nalaze se na genima važnima za razvoj, nekim poznatim utisnutim (imprinted) genima i lokusima mikroRNA gena, a sadrže i epigenetičke modifikacije H3K4 metilaciju (H3K4me3) i H3K27 metilaciju (H3K27me3). Mikro-RNA nastaju od svojih vlastitih gena (60%) ili od introna (oko 40% svih miRNA). U većini slučajeva su orijentirane u suprotnom smjeru od susjednih gena pa se transkribiraju kao neovisne jedinice, ali u nekim slučajevima se transkribiraju s genom domaćinom i funkcija im je vjerojatno povezana. Prva miRNA otkrivena je 1993. godine, a do danas ih je opisano oko 3000 (većina u mozgu). Skoro svaka miRNA može imati i po više stotina ciljnih mRNA. Oko 10% svih miRNA su male interferirajuće RNA (siRNA) koje se vežu za molekule glasničke RNA (mRNA) i sprječavaju njihovo prevođenje u proteine ili potiču njihovu razgradnju putem RISC kompleksa (RNA-induced silencing complex). S obzirom na činjenicu da se u razdoblju ranog embrijskog razvitka 5-7 dana u stadiju blastociste, kad je zametak velik samo 70-100 stanica, vrši opsežna demetilacija cijeloga genoma da bi se aktivirali geni koji daju stanicama svojstvo pluripotentnosti, zaključeno je da još uvijek nije jasno na koji se način održava prijenos epigenetičkih promjena u sljedeću/sljedeće generacije.

eksperimentalni modeli ; epigenetičke promjene ; nasljeđivanje ; transgeneracijska trauma

nije evidentirano