hrvatski

Harmicini amidnoga tipa kao potencijalni antimalarici

U prvom dijelu istraživanja ovog doktorskog rada sintetizirano je četrdeset harmicina amidnoga tipa (7a-h, 13a-h, 19a-h, 22a-h, 25a-f, i-p), hibridnih spojeva harmina/srodnih β-karbolinskih alkaloida i cimetne kiseline/odabranih derivata cimetne kiseline (DCK-a) međusobno povezanih amidnom vezom. U tu svrhu pripravljeni su amini 6, 12, 18, 21 i 24, čime je primarna amino skupina uvedena u pet položaja β-karbolina: 1, 3, 6, 7 i 9. U idućem koraku sintetizirani su harmicini amidnoga tipa reakcijama povezivanja dobivenih amina s cimetnom kiselinom/DCK-ima korištenjem standardnih reakcijskih uvjeta (HATU/DIEA). Harmicini su karakterizirani spektroskopskim (1H, 13C NMR, IR) i spektrometrijskim (MS) tehnikama te im je određeno talište. Svim spojevima ispitano je antiplazmodijsko djelovanje in vitro na eritrocitnu fazu životnog ciklusa dva soja Plasmodium falciparum (Pf3D7 i PfDd2), hepatocitnu fazu životnog ciklusa P. berghei i citotoksičnost na humanu staničnu liniju hepatocelularnog karcinoma (HepG2). U drugom dijelu istraživanja provedena je analiza kvantitativnog odnosa strukture i djelovanja (engl. quantitative structure-activity relationship, QSAR). Antiplazmodijsko djelovanje harmicina na eritrocitnu fazu Pf3D7 povezano je s pripadajućim izračunatim molekulskim deskriptorima te je primjenom metode višestruke linearne regresije dobiven prediktivni model ovisnosti log IC50 o dvije varijable: izoelektričnoj točki (pI) i Abrahamovom deskriptoru E (Abr E). Model je validiran unutarnjom 10-strukom unakrsnom validacijom. U trećem dijelu istraživanja, za provedbu vanjske validacije modela predložene su strukture 356 novih harmicina te su im, prema dobivenom modelu, izračunate predviđene IC50 vrijednosti. Potom je odabrano, sintetizirano i karakterizirano ukupno 19 harmicina: šest harmicina amidnoga tipa (25k-p), 11 harmicina karbamatnog tipa (28a-k) i dva harmicina ureidnog tipa (32b, c) u položaju N-9 β- karbolina, te je ispitano njihovo antiplazmodijsko djelovanje in vitro na eritrocitnu fazu životnog ciklusa plazmodija (Pf3D7 i PfDd2). Na temelju dobivenih rezultata izračunate su razlike između eksperimentalnih i predviđenih vrijednosti i srednja apsolutna pogreška predviđanja. Najjače djelovanje, gotovo dva reda veličine jače od harmina, pokazali su harmicini amidnoga tipa u položaju N-9 β-karbolina (25b-e, i, j). Rezultati ovog doktorskog rada predstavljaju temelj za daljnji razvoj novih harmicina amidnoga tipa s pojačanim antiplazmodijskim djelovanjem.

β-karbolin, harmicini, DCK, sinteza, antiplazmodijsko djelovanje, QSAR

nije evidentirano