hrvatski

HRZZ uspostavni istraživački projekt: Uloga farmakogenomike u predviđanju nuspojava kardiovaskularnih lijekova (PGx-CardioDrug)

Uvod rada: Kardiovaskularne bolesti (KVB), vodeći su uzrok smrtnosti u cijelome svijetu, pa tako i u Hrvatskoj. Farmakoterapija KVB uključuje čestu istodobnu primjenu antikoagulantnih/antiagregacijskih lijekova, hipolipemika, antihipertenziva, antiaritmika, ali i nesteroidnih protuupalnih lijekova kao i lijekova za liječenje anksioznosti te depresije. Porast kroničnih bolesti u starijoj populaciji te propisivanje velikog broja različitih lijekova uzrokuje višestruki trošak zdravstvene zaštite. Polifarmacija je povezana s većom vjerojatnošću razvoja nuspojava koje su prepoznate kao važan uzrok morbiditeta, smrtnosti i troškova zdravstvene zaštite. I do 30 % hospitalizacija pacijenata starijih od 70 godina povezuje se s nuspojavama lijekova. Farmakogenomika (PGx) otkriva moguću povezanost varijacija gena, prvenstveno onih koje mogu utjecati na apsorpciju, distribuciju, metabolizam i izlučivanje lijeka, s neučinkovitosti kao i s razvojem ozbiljnih nuspojava na primjenjenu terapiju. Dosadašnja PGx istraživanja kardiovaskularnih (KV) lijekova omogućila su prijenos saznanja o varijantama pojedinih farmakogena u kliničku praksu tj. izradu smjernica za doziranje varfarina, pojedinih inhibitora HMG- CoA reduktaze (statini) i klopidogrela. Za mnoge novije KV lijekove broj PGx istraživanja je ograničen i nema jednoznačnih zaključaka. Prvenstveno se to odnosi na direktne oralne antikoagulanse (DOAK-e), druge antiagregacijske lijekove - inhibitore agregacije trombocita iz skupine antagonista P2Y12 receptora, statine, većinu antihipertenziva i antiaritmika. Postoji potreba za istraživanjem kompleksnog uzroka nastanka interakcija i nuspojava koje u svom dizajnu proučava ulogu većeg broja farmakogena te njihovu interakciju s kliničkim čimbenicima, s posebnim naglaskom na procjenu važnosti interakcija lijek-lijek-gen. Nova PGx saznanja o KV lijekovima mogu značajno doprinijeti odabiru optimalnog lijeka i doze te minimalizaciji rizika razvoja nuspojava, rezultirajući značajnom zdravstvenom i ekonomskom koristi za pacijente i društvo u cjelini. Svrha rada: Ovaj projekt osigurava multidiciplinaran pristup znanstvenom imperativu u području PGx. Rezultati obrade svih podataka ispitanika sa i bez nuspojava na primjenu DOAK-a, antiagregacijskih lijekova i statina će identificirati varijante gena koje moduliraju farmakokinetiku (metabolizam, transport) te mogu biti odgovorne za varijabilnu bioraspoloživost i nuspojave navedenih lijekova poglavito u politerapiji. Također će rezultati analiza interakcija lijek-lijek te lijek-lijek-gen omogućiti identifikaciju kombinacija KV i drugih lijekova u terapiji i pridruženih varijanti farmakogena koje mogu značajno utjecati na ukupnu izloženost KV lijekovima te predstavljaju rizične čimbenike za razvoj nuspojava. Bitno postignuće ovog projekta će biti i edukacija svih dionika zdravstvene skrbi o PGx. Metode: Ovaj projekt je planiran kao prospektivno istraživanje „ugnježđenih slučajeva i kontrola“ (engl. nested case-control). Istraživanje traje 60 mjeseci i uključit će ukupno 1200 konsekutivno uključenih ispitanika koji zadovoljavaju uključne kriterije: dob 18 godina ili više ; novopostavljenu indikaciju za primjenu bilo kojeg od lijekova od interesa za koju je predviđena najmanje 3-mjesečna primjena i potpisan informirani pristanak. Ispitanici se prate tijekom redovitih kontrolnih pregleda. Lijekovi od interesa su: DOAK-i, antiagregacijski lijekovi i statini ; kao monoterapija ili bez ograničenja u odnosu na bilo koju drugu istodobnu farmakoterapiju. Slučajevi obuhvaćaju ispitanike kojima se tijekom praćenja uoče nuspojave: krvarenja koja zadovoljavaju kriterije „velikog“ ili „ne-velikog, klinički relevantnog krvarenja (za antikoagulanse i inhibitore agregacije trombocita) ; lezije poprečno-prugastih mišića ili jetre (za statine) ; bilo koja druga ozbiljna nuspojava. Za DOAK-e i antitrombocitne lijekove, nuspojava se smatra i pojava vaskularnih incidenata tj. neučinkovitost lijeka. Kontrolnu skupinu čine oni ispitanici u kojih se tijekom trajanja istraživanja ne uoči razvoj nuspojava. Uzorkuju se biološki uzorci za biokemijske, hematološke, koagulacijske standardne parametre i farmakogenetičke analize relevantnih gena ovisno o primijenjenoj terapiji. Na kraju istraživanja provest će se statistička obrada podataka koja će se temeljiti na univarijatnoj i multivarijatnoj analizi svih promatranih parametara. Rezultati - tijek istraživanja: Etička povjerenstva Medicinskog fakulteta Sveučilišta u Zagrebu i Kliničkog bolničkog centra Zagreb su odobrila istraživanje koje financira Hrvatska zaklada za znanost pod šifrom UIP-2020- 02-8189. Istraživanje je počelo 15. prosinca 2020. te je do travnja 2022. godine uključeno više od 500 ispitanika. Očekivani znanstveni i klinički doprinos: Očekujemo da će rezultati projekta donijeti nova znanstvena saznanja o povezanosti farmakogena s učinkovitosti i sigurnosti primjene KV lijekova specifično u populaciji ispitanika s komorbiditetima i politerapijom. Zbog toga će doprinijeti definiranju populacije pacijenata za koje je od kliničke značajnosti provesti analizu farmakogena. Rezultati projekta mogu dati poticaj za primjenu farmakogenetičkih saznanja u kliničkoj medicini s ciljem individualizacije farmakoterapije i razvijanja modela racionalnog upravljanja farmakoterapijom.

farmakogenomika ; personalizirana medicina ; interakcije lijekova ; nuspojave ; kardiovaskularni lijekovi

nije evidentirano