hrvatski

SINTEZA, KARAKTERIZACIJA I BIOLOŠKO DJELOVANJE HARMICINA, HARMIKINA I HARMICENA

Rak i malarija su smrtonosne bolesti koje predstavljaju značajan globalni javnozdravstveni problem. Učinkovitost postojećih citostatika i antimalarika opada uslijed pojave rezistencije, zbog čega je potrebno kontinuirano istraživati nove potencijalne lijekove. Popularan pristup u razvoju novih lijekova je molekulska hibridizacija, odnosno kovalentno povezivanje dva bioaktivna spoja s ciljem poboljšanja njihovog djelovanja. U okviru ovog doktorskog rada sintetizirani su hibridni spojevi harmina, β-karbolinskog alkaloida s izraženim antimalarijskim i protutumorskim djelovanjem, i: 1) derivata cimetne kiseline (harmicini), 2) klorokina (harmikini), 3) ferocena (harmiceni). U pripravi harmicina korištena je bakrom(I) katalizirana azid-alkin cikloadicija, odnosno klik-reakcija koja je rezultirala harmicinima triazolskog tipa. Harmikini i harmiceni pripravljeni su korištenjem klik-reakcije te reakcije povezivanja amina i karboksilnih kiselina, dajući harmikine i harmicene triazolskog i amidnog tipa. Za potrebe klik-reakcija sintetizirani su odgovarajući alkini i azidi β-karbolina, derivata cimetne kiseline, 7-klorkinolina te ferocena, dok su amini i karboksilna kiselina harmina te karboksilna kiselina i amini 7-klorkinolina pripravljeni za potrebe reakcija povezivanja. Novi spojevi karakterizirani su uobičajenim analitičkim i spektroskopskim metodama te je ispitano njihovo antiproliferativno i antimalarijsko djelovanje in vitro. U seriji harmicina najjače antiproliferativno djelovanje ostvarili su triazoli 49a-e, dok su u seriji harmikina najcitotoksičniji bili triazoli 54 i 57. Najsnažnije antiproliferativno djelovanje među harmicenima prema svim ispitivanim staničnim linijama pokazao je amid 82, dok su harmiceni triazolskog tipa 67, odnosno 66 i 69 pokazali značajno i selektivno djelovanje prema MCF- 7 i HCT116. Najbolje antimalarijsko djelovanje na eritrocitnu fazu životnog ciklusa svih ispitanih sojeva P. falciparum, u nanomolarnim koncentracijama, pokazali su harmikini. Spoj 63 ispoljio je 5, 5 puta snažniji učinak u odnosu na klorokin (CQ) (IC50 = 2 ± 0, 3 nM), dok je spoj 65 bio najučinkovitiji prema sojevima plazmodija rezistentnima na postojeće antimalarike. Temeljem dobivenih rezultata može se zaključiti da harmikini predstavljaju spojeve uzore za razvoj novih potencijalnih antimalarika, dok je harmicine i harmicene potrebno razvijati kao potencijalne protutumorske lijekove.

harmin, derivati cimetne kiseline, klorokin, ferocen, hibridni spojevi, klik-reakcija, reakcija povezivanja, antimalarijsko djelovanje, antiproliferativno djelovanje

nije evidentirano