hrvatski

Odgovor različitih tjelesnih i tumorskih stanica na smanjenu opskrbu kisikom i značaj odgovora u antitumorskoj terapiji

Sve stanice s jezgrom "osjećaju" koncentraciju O2 i reagiraju na hipoksiju. Glavni posrednik homeostaze kisika u stanicama sisavaca je transkripcijski faktor nazvan hipoksijom induciran faktor 1 (HIF-1). HIF je heterodimerni kompleks koji se sastoji od dvije proteinske podjedinice, HIF-α i HIF-β. Podjedinica α ima izoforme 1α, 2α i 3α i sve tri heterodimeriziraju s 1β. U prisutnosti kisika (u normoksičnim uvjetima), HIF kompleks je inaktiviran posttranslacijskom hidroksilacijom α podjedinice enzimima prolil-4- hidroksilazama (HIF-PH ili PHD - engl. prolyl hydroxylase domain), nakon čega slijedi razgradnja HIF-1α podjedinice koja je regulirana von Hippel- Lindau tumor supresornim proteinom (pVHL). Nedostatkom kisika i izostankom hidroksilacije HIF-α podjedinice, zbog koje bi se u normoksiji ona razgradila, njenom stabilizacijom i translokacijom u jezgru te posljedičnom aktivacijom HIF-kompleksa, promjene u dostupnosti kisika pretvaraju se u promjene ekspresije gena, transkripcijski odgovor na hipoksiju. HIF-ovi direktno ili indirektno reguliraju ekspresiju nekoliko stotina gena u svim tipovima stanica i pokreću kaskadne sekundarne reakcije ispreplićući se sa više signalnih puteva. Protein HIF-α tako regulira mnoge odgovore na hipoksiju uključujući adaptacije na anaerobni metabolizam, pojačava intenzitet eritropoeze, angiogenezu, utječe na vazomotorne funkcije i disanje. Fiziološkim mehanizmima koji se aktiviraju u hipoksiji nastoji se nedovoljno oksigenirano tkivo opskrbiti kisikom. Kompleks HIF je esencijalan za normalan razvoj i ima ulogu u patofiziološkim odgovorima na ishemiju/hipoksiju. Prekomjerno izražen protein HIF-1/2α povezan je s progresijom tumora i metastatskim potencijalom, rezistencijom na radioterapiju i kemoterapiju i višim mortalitetom pacijenata, a faktor rasta endotela krvnih žila (engl. vascular endothelial growth factor, VEGF) utječe na angiogenezu tjelesnih i tumorskih stanica U pretkliničkim i kliničkim studijama inhibicija HIF-1/2α aktivnosti ima učinke na angiogenezu i rast u tumorima te se kontinuirano radi na razvoju selektivnih HIF-1/2α inhibitora. Ovaj rad sažeo je spoznaje o tome kako stanice "osjećaju" i reagiraju na dostupnost kisika, kako je to povezano malignim tumorima i kako se te spoznaje mogu iskorisiti u terapiji.

homeostaza kisika, hipoksijom inducirani faktor, angiogeneza, tumori, antitumorska terapija

nije evidentirano