hrvatski

Utjecaj unutarstaničnoga kolesterola i C-terminalnoga odsječka proteina prekursora amiloida β na funkciju retromera u modelima Alzheimerove bolesti

Bolest Niemann-Pick tipa C (NPC), rijetka nasljedna bolest u kojoj se nakuplja kolesterol u kasnim endosomima i lizosomima, dijeli mnoga patološka obilježja s Alzheimerovom bolesti. Hipoteza ovog rada je da unutarstanično nakupljanje kolesterola ili C-termaninalnog odsječka proteina prekursora amiloida β (CTFβ/C99) u bolesti NPC dovodi do poremećaja funkcije retromera, ključnog proteinskog kompleksa endosomalno-lizosomalnog puta uključenog u prijenos proteina APP i BACE1. Ispitana je funkcija retromera in vitro i ex vivo u različitim regijama mozga mišjeg modela bolesti NPC. Istražen je i utjecaj nakupljanja ili smanjenja unutarstaničnog kolesterola i CTFβ/C99 na funkciju retromera. U ovom doktorskom radu pokazano je nakupljanje proteina retromera u povećanim endosomima stanica kojima nedostaje protein NPC1 (stanice CHO NPC1-null i neuroni NPC1 knockout miševa) te da je funkcija retromera ovisna o razini kolesterola. U mozgu NPC1 knockout miševa razina i smještaj retromera i retromernog receptora sorLA promijenjeni su već u najranijim stadijima bolesti. Disfunkcija retromera uključena je u promijenjeni aksonalni transport u neuronima NPC1 knockout miševa. Nakupljanje CTF-APP-a uzrokuje nakupljanje retromera unutar endosomalno- lizosomalng puta te mijenja ekspresiju gena uključenih u metabolizam kolesterola. Rezultati ove doktorske disertacije potvrđuju da je disfunkcija retromera uključena u neurodegenerativne procese u bolesti NPC. Stoga bi popravljanje funkcije retromera potencijalno moglo biti dio novog pristupa liječenja ovog neizlječivog neurodegenerativnog poremećaja.

Alzheimerova bolest ; APP ; bolest Niemann-Pick tipa C, endolizosomalni transport ; kolesterol ; NPC1 ; retromer kompleks

nije evidentirano