hrvatski

Hibridne molekule - budućnost terapije ŠBT2

Unimolekularni multiagonisti nova su strategija liječenja metaboličkog sindroma. Tijekom posljednjih nekoliko godina, razvijeni su brojni unimolekularni multiagonisti te je utvrđena njihova metabolička učinkovitost u regulaciji glikemije i smanjenju prekomjerne tjelesne mase u u pretilih miševa te majmuna, dok su malobrojna istraživanja ispitala njihovu učinkovitost u humanim kliničkim studijama. Svrha jednomolekularnih multiagonista je u istovremenoj aktivaciji različitih signalnih mehanizama kako bi se ostvarilo najveće metaboličko poboljšanje, smanjile nuspojave, te pružio uravnoteženiji farmakokinetički profil u usporedbi s istovremenom primjenom različitih hormona. 2009. razvijen je novi peptid koji kombinira glikemijske i anoreksijske učinke GLP-1 s lipolitičkim i termogenetskim osobinama glukagona, a u toj kombinaciji inzulinotropnost GLP-1 ograničava hiperglikemijski učinak glukagona. Taj peptid je GLP-1/glukagon koagonist i pokazao je dulje vrijeme djelovanja i bolju farmakokinetiku u usporedbi s nativnim hormonima. Koagonist GLP- 1/glukagona, kotadutid, je 2016. testiran na glodavcima i primatima (cynomolgus majmuni) gdje je izazvao gubitak tjelesne mase, poboljšao metabolizam glukoze i smanjio količinu lipida u jetri. Kotadutid je ispitivan i u pacijenata sa ŠBT2 i prekomjernom tjelesnom masom ili pretilošću. Primijenjen jednom dnevno tijekom 49 dana smanjio je glikemijske varijacije nakon obroka, usporio pražnjenje želuca, te doveo do gubitka tjelesne mase od 3.4%. Posljedično tim rezultatima, ispitivan je u pacijenata sa ŠBT2 i prekomjernom tjelesnom masom ili pretilošću, u dozama od 100 do 300 mg jednom dnevno. Skupina koja je primala 300 mg kotadutida dnevno, izgubila je prosječno 4.4 kg nakon 54 tjedna. Novi GLP- 1/glukagon koagonist, efinopegdutide, razvijen 2017. godine, testiran je na pretilim miševima, te je doza od 1000 nmol/kg primijenjena jednom svaka 2 dana, u ukupnom trajanju od 1 mjesec normalizirala intoleranciju glukoze, smanjila tjelesnu masu i poboljšala metaboličke parametre: leptin, inzulin i adiponektin. Efinopegdutid ispitivan je i u osoba s prekomjernom tjelesnom masom ili pretilošću tijekom 28 dana, u kojih je stablizirao glikemiju te doveo do gubitka tjelesne mase do 5 kg. Tirzepatid je vodeća molekula među unimolekularnim GLP-1/GIP koagonistima. Nakon brojnih vrlo uspješnih studija na životinjama te snažnog učinka na smanjenje glukoze natašte u humanim studijama u usporedbi s placebom, provedena su i klinička ispitivanja u usporedbi s GLP-1 agonistima. Sigurnosni profil i efikasnost tirzepatida procjenjivala se i u 26- tjednom dvostruko slijepom, placebo kontroliranom ispitivanju u bolesnika sa ŠBT2 koji su bili nezadovoljavajuće regulirani metforminom. Usprkos značajnoj učinkovitosti mnogih koagonista u pretkliničkim ispitivanjima, napredak prema kliničkim ispitivanjima se odvija sporije. Učinkovitost novog koagonista tirzepatida u ispitivanjima na bolesnicima s ŠBT2 je upečatljiva, no visoke doze semaglutida dovode do gubitka tjelesne mase za više od 15%, u pretilih bolesnika sa ŠBT2, što povisuje očekivanja od novih koagonista. Sve je više dokaza o dobrobitima GLP-1 analoga, te rezultati i pretkliničkih i kliničkih studija ukazuju na mnogobrojne visoko učinkovite koagoniste temeljene na GLP-1 te je vrlo vjerojatno da će oni biti odobreni za liječenje metaboličkih bolesti kao što su nealkoholna masna jetra, pretilost i šećerna bolest.

hibridne molekule ; dijabetes melllitus tip 2 ; tirzepatid

nije evidentirano