hrvatski

Prognostička vrijednost tumor - infiltrirajućih limfocita i androgenih receptora u bolesnica s ranim trostruko negativnim rakom dojke

Trostruko negativni rak dojke (TNRD) javlja se u oko šestine svih bolesnica s rakom dojke, najagresivnijeg je ponašanja i najgore prognoze. To je heterogena bolest, sa specifičnim molekularnim karakteristikama i prirodnom dinamikom ranog recidiva i brze progresije. U nedostatku valjanog biobiljega, i time bilo kakvog ciljanog liječenja, danas je okosnica liječenja TNRD kemoterapija, pri čemu se uočava tzv. TNRD paradoks – bolja kemosenzitivnost i odgovor na terapiju, no lošije preživljenje. Danas se sve više nade polaže u pronalazak biobiljega koji će biti od prediktivnog i prognostičkog značaja u TNRD, kao što su to androgeni receptori (AR) i tumor – infiltrirajući limfociti (TIL). Provedena je retrospektivna kohortna studija na susljednom uzorku od 152 bolesnice dijagnosticirane i liječene od ranog TNRD u Klinici za tumore, KBC Sestre milosrdnice, u razdoblju od 1.1.2009. do 31.12.2012. godine. Analizirane su sociodemografske i kliničkopatološke varijable dostupne iz računalnog zapisa te je učinjena imunohistokemijska analiza AR te morfološka HE analiza TIL. Granična vrijednost za pozitivnost AR iznosila je ≥1%, a TIL su analizirani potpuno, stromalni (sTIL) i intratumorski (iTIL), u centralnom tumoru (CT) i na invazivnoj margini (IM). Izračunate su korelacije svih navedenih parametara te petogodišnje preživljenje bez bolesti (DFS) i sveukupno preživljenje (OS). Bolesnice su bile medijana dobi 58 godina, većinom postmenopauzalne, najčešće stadija II bolesti, gradusa III i medijana Ki-67 57%. Liječene su operacijski i potom u gotovo 90% slučajeva adjuvantnom kemoterapijom, uglavnom antraciklinima i taksanima te adjuvantnom radioterapijom. U petogodišnjem praćenju povrat bolesti bilježi se u trećine bolesnica, najčešće u prvoj godini od dijagnoze, uglavnom u obliku udaljene diseminacije u pluća i kosti. Petogodišnji DFS iznosi 67.1%, a OS 73.7%. Uz povrat bolesti i smrt najznačajnije su bili povezani čimbenici poput mlađe dobi, većih tumora, zahvaćenih limfnih čvorova, odnosno višeg stadija bolesti te višeg proliferacijskog indeksa Ki-67. AR su bili izraženi (≥1%) u 31.1% bolesnica, a u njih 18.5% AR su >50%. Evaluacijom TIL prema navedenim odjeljcima, najgušće zastupljeni bili su sTIL na IM, s medijanom intenziteta od 30%, i čak 85.5% bolesnica s ≥10%, dok su najrjeđi i najmanjeg intenziteta bili iTIL u CT, s medijanom intenziteta od 1% i tek 23% bolesnica s ≥10% intenzitetom. Ukupno je četvrtina bolesnica imala TIL>50% u nekom od evaluiranih odjeljaka. Istovremeno izražene AR (≥1%) i prisutne TIL (>1%) imalo je 30% bolesnica, a izraženost AR nije bila statistički značajno povezana s prisutnošću TIL. Izraženost AR nije pokazala statistički značajan utjecaj na preživljenje bez bolesti, kao niti na ukupno preživljenje. Evaluacija TIL pokazala je statistički značajan povoljan utjecaj na DFS od sTIL na IM, ali ne i od ostalih odjeljaka. Sveukupno, pokazalo se da su bolesnice koje su imale TIL≥10% u sva četiri evaluirana odjeljka (sTIL i iTIL, u CT i na IM) imale statistički značajno bolji DFS, u odnosu na one s TIL<10%. Stromalni TIL su statistički značajno utjecali na OS, iTIL samo u slučaju ≥10%, sTIL na IM su bili statistički značajan prediktor boljeg OS, a iTIL na IM samo u slučaju intenziteta ≥10%. AR i TIL u analizi preživljenja pokazali su kako je prisutnost iTIL u CT bila statistički značajno negativno povezana s petogodišnjim OS u AR+, dok prisutnost TIL≥10% i AR≥1% nije bila statistički značajan, neovisni prediktor OS. AR su se pokazali statistički značajno pozitivno povezanima s dobi i menopauzalnim statusom, a negativno s veličinom tumora, gradusom i Ki-67, kao i stadijem bolesti. Stromalni TIL u CT bili su statistički značajno povezani s dobi i posljedično menopauzalnim statusom te veličinom tumora, ali bez povezanosti s drugim varijablama, poput histološkog podtipa, statusa limfnih čvorova, gradusa i Ki-67 ; iTIL u CT statistički značajno su pozitivno povezani s histološkim podtipom, odnosno duktalnim karcinomom (NOS), ali i negativno s dobi i menopauzalnim statusom, upravo suprotno od sTIL u ovom odjeljku, a također bez povezanosti s drugim karakteristikama tumora, poput veličine tumora, statusa limfnih čvorova, gradusa ili Ki 67 indeksa ; sTIL na IM, kao i iTIL na IM, pokazali su statistički značajnu povezanost s gradusom tumora i proliferacijskim indeksom Ki-67, a bez povezanosti s dobi i menopauzalnim statusom. U ovoj analizi AR se nisu pokazali samostalnim neovisnim čimbenikom prognoze bolesnica s ranim TNRD. TIL su se, kako je već opisano, pokazali statistički značajnim neovisnim prediktorom prognoze, a rezultat je, očekivano, najviše na račun stromalnih TIL. Evaluacija TIL po pojedinim odjeljcima ukazala je na prognostičku vrijednost sTIL na IM. U ovoj analizi se također pokazalo kako se potencijalna dodatna prognostička vrijednost krije i u interakciji AR s sTIL i iTIL na IM, iako su rezultati vrlo male preciznosti i pouzdanosti. Naši rezultati preživljenja bolesnica s ranim TNRD u skladu su sa sličnim analizama na kohortama bolesnica iz susjednih, ali i udaljenih geografskih oblasti. Kao i u većini analiza, prognostički utjecaj AR nije se pokazao statistički značajnim. Po prvi put, TIL analizirani su sTIL i iTIL, u CT i na IM i uočena je vjerojatno različita, prognostički značajna uloga pojedinog morfološkog odjeljka u tumoru, osobito IM. Svakako najzanimljiviji dio analize bila je korelacija inače neovisnih parametara, AR i TIL, o čemu se danas tek ponešto zna iz sporadičnih osvrta o utjecaju imunosti na molekularne podtipove TNRD i u čemu još nedostaje finalni zaključak, zbog čega i ovom analizom dobiveni zanimljivi preliminarni rezultati svakako zahtijevaju validaciju u većoj, prospektivnoj studiji.

trostruko negativni rak dojke ; rani stadij ; tumor - infiltrirajući limfociti ; androgeni receptori

nije evidentirano