hrvatski

Dizajn, sinteza i biološka evaluacija spojeva kao lijekova aktivnih u centralnom i perifernom živčanom sustavu

Neurodegenerativne bolesti (ND) uzrokuje postepeno i progresivno odumiranje neurona što posljedično vodi ka disfunkciji živčanog sustava i uzrokuje probleme u mentalnom i fizičkom funkcioniranju oboljelih osoba. Alzheimerova (AD) i Parkinsonova bolest te mijastenija gravissu složeni neurološki poremećaji u liječenju kojih se trenutno primjenjuju lijekovi koji inhibiraju aktivnost enzima koji hidroliziraju acetilkolin (acetilkolinestraze i butirilkolinesteraze) ili su antagonisti N-metil-Daspartat receptora. Međutim, obje skupine lijekova djeluju samo na simptome, ali ne i na tijek i ishod bolesti. Budući da se radi o bolestima na čije nastajanje i napredak utječu višestruki patološki čimbenici, u novije vrijeme farmaceutska industrija i znanstvena zajednica ulažu velike napore u pronalazak novih učinkovitijih lijekova pri čemu je tendencija da se trenutačni „single targeted“ lijekovi zamijene s onima koji istovremeno djeluju na više ciljeva (eng. Multi-target-directed ligands (MTDLs)). Primarni cilj HrZZ projekta IP-2020-02-9343 „Razvoj bioaktivnih molekula za tretman neurodegenerativnih bolesti“ je razvoj MTDL spojeva s potencijalom ublažavanja simptoma i usporavanja napredovanja ND (naročito AD). Razvoj takvih spojeva imat će dva glavna cilja: razvoj spojeva aktivnih u središnjem živčanom sustavu (CNS) i razvoj periferno aktivnih spojeva, ovisno o sposobnosti spojeva da prijeđu krvno-moždanu barijeru. Dio istraživanja je obuhvaća dizajn i sintezu biskarbamatnih spojeva, strukturnih analoga rezorcinola, kao potencijalnih inhibitora kolinesteraza. Do sada su sintetizirane četiri skupine spojeva as različitim alifatskim i cikličkim supstituentima u karbamoilnom i amino dijelu molekule. Spojevi odgovarajuće čistoće (>97 %) kinetički su evaluirani kao inhibitori ljudskih kolinesteraza, pri čemu su se pokazali vrlo brzim inhibitorima obiju kolinesteraza s konstantama brzine inhibicije reda veličine 106 M-1 min-1 . Testirani spojevi nisu pokazali toksični učinak na jetrene i stanice neuroblastoma u koncentracijama u kojima pokazuju inhibitorni učinak na kolinesteraze, a za neke od spojeva je procijenjeno da mogu proći krvno-moždanu barijeru aktivnim transportom. Dobiveni rezultati će omogućiti definiranje smjernica za strukturnu doradu spojeva koji bi bili učinkovitiji u tretmanu ND od trenutno dostupnih lijekova.

neurodgenerativne bolesti ; kolinesteraze ; karbamati ; 4-aminokinolini

nije evidentirano