hrvatski

Mehanizam inhibicijskoga učinka flavonoida na citokrom P450 3A4

Flavonoidi su spojevi koji se u većim količinama nalaze u biljkama. Čovjek prehranom svakodnevno konzumira flavonoide. Enzimi citokrom P450 su najvažniji enzimi koji sudjeluju u metabolizmu lijekova i lipofilnih ksenobiotika. Najveći broj lijekova na tržištu metabolizira se putem CYP3A4 enzima. Poznato je da flavonoidi mogu stupati u reakcije s CYP3A4 enzimom, pri čemu ga mogu inhibirati. Važno je razjasniti dosad nepoznat mehanizam inhibicijskog učinka flavonoida na CYP3A4 enzim. Ispitana je vrsta inhibicije kojom akacetin, apigenin, krizin i pinocembrin inhibiraju aktivnost CYP3A4 enzima. Inaktivacijska kinetika flavonoida određena je uz testosteron i nifedipin kao marker supstrate. Određeni su osnovni parametri enzimske inaktivacije (konstanta inhibicije, konstanta brzine inaktivacije, učinkovitost inaktivacije i polovica maksimalne inhibitorne koncentracije). Ispitana je pseudoireverzibilna inhibicija enzima uz pomoć hemokrom-piridin testa. Primjenom glutationa, hvatača slobodnih radikala, nastojala se utvrditi struktura reaktivnih intermedijera odgovornih za inaktivaciju enzima. Apigenin je uzrokovao o metabolizmu ovisnu inhibiciju CYP3A4 enzima (ostatna aktivnost enzima 10, 6 ± 1, 3%). Za krizin je utvrđena IC50 vrijednost od 0, 6 ± 0, 5 µM, konstanta inhibicije Ki = 0, 6 ± 0, 3 µM te učinkovitost inhibicije 0, 108 min-1 µM-1. Za apigenin je utvrđena konstanta brzine inaktivacije, kinact = 0, 11 ± 0, 01 µM-1. Svi flavonoidi su smanjili koncentraciju hema, a krizin najviše (ostatna koncentracija hema 5, 5%, odnosno 2, 9%). Nije uočena statistički značajna razlika između ostatne aktivnosti enzima nakon dijalize s i bez dodatka kalijevog heksacijanoferata. Reaktivni međuprodukti flavonoida nisu uočeni na spektrometru masa. Svi flavonoidi pokazuju o metabolizmu ovisnu inhibiciju CYP3A4 enzima, pri čemu se krizin pokazao kao najsnažniji inhibitor. Flavonoidi se kovalentno vežu za hem te na taj način dovode do inaktivacije enzima. Niti jedan flavonoid nije pokazao inhibiciju pseudoireverzibilnog karaktera na CYP3A4 enzim. Reaktivni međuprodukti flavonoida nisu uočeni zbog niskih koncentracija ili nestabilnosti produkata.

flavonoidi ; akacetin ; apigenin ; krizin ; pinocembrin ; CYP3A4 ; inhibicija

nije evidentirano