hrvatski

Računalno istraživanje mehanizma ireverzibilne inhibicije enzima monoamin-oksidaze B

Monoamin-oksidaza B (MAO B) je flavoenzim koji regulira razinu endogenih i egzogenih amina u organizmu, uključujući neurotransmitere u mozgu. Predstavlja glavnu farmakološku metu u terapiji Parkinsonove i Alzheimerove bolesti. U sklopu ove disertacije proučen je mehanizam inhibicije MAO B ireverzibilnim selektivnim propargilaminskim inhibitorima, razagilinom i selegilinom te njihovim derivatima desmetilselegilinom i N- metilrazagilinom. Kvantno-kemijskom analizom unutar klasternog modela pokazano je da se inhibicija odvija u tri koraka. U prvom koraku, koji određuje ukupnu brzinu reakcije, flavinski kofaktor odcjepljuje hidridni ion s α-metilenske skupine supstrata. Dobiveni reakcijski profili i konačna struktura inhibiranog enzima u skladu su s eksperimentalnim podacima. Predloženi mehanizam dodatno je okarakteriziran empirijskim pristupom teorije empirijske valentne veze (EVB), koji uključuje cjelokupnu strukturu promatranog enzima. Simulacijama molekulske dinamike (MD) ispitane su termodinamika vezanja te interakcije inhibitora s aminokiselinama u aktivnom mjestu. Ostvareni rezultati od velike su važnosti za razvoj novih i efikasnijih MAO B inhibitora za kliničku primjenu.

EVB simulacije ; ireverzibilna inhibicija enzima ; kvantna mehanika ; molekulska dinamika ; monoamin-oksidaza B ; računalna kemija ; reakcijski mehanizam

nije evidentirano