hrvatski

Primjena flow-kemije u makrociklizacijskim reakcijama: rekonstrukcija makrolidnog prstena

Azitromicin je poznati makrolidni antibiotik koji se koristi u liječenju brojnih bakterijskih infekcija. Strukturnim modifikacijama na makrolidnom prstenu proširuje se spektar biološkog djelovanja makrolida što je izuzetno bitno za područje medicinske kemije. U cilju rekonstrukcije postojećeg makrocikličkog skeleta putem ovog je rada provedena sinteza, optimizacija reakcijskih uvjeta te spektroskopska karakterizacija novih makrocikličkih azitromicinskih dijastereoizomera. Ukupna sinteza ciljanih spojeva izvedena je u tri reakcijska koraka. Azitromicin seko-amidni derivati 3a i 3b dobiveni su 9a-amidacijama iz azitromicin seko- estera 1a i N-Fmoc-(R)-3-amino-3-(3-klorofenil)- propanske kiseline 2a ili N-Fmoc-(S)-3-amino-3- (3-klorofenil)-propanske kiseline 2b. Sinteza derivata 3a i 3b isprobavana je u različitim uvjetima među kojima su se optimalnim pokazali oni koji uključuju bazu DIPEA-u i reagens HATU u DMF-u. Hidrolizom derivata 3a i 3b pripravljeni su azitromicin seko-kiselinski derivati 4a i 4b primjenom LiOH×H2O u vodi i THF-u. Makrociklički azitromicin amidni derivati 5a i 5b dobiveni su intramolekulskim 13-amidacijama u flow- reaktorskom sustavu uz opsežnu optimizaciju reakcijskih uvjeta. Flow-amidacije isprobavane su uz uporabu različitih reagensa pri čemu je HATU dao brzu i potpunu konverziju pa je taj reagens korišten u daljnjim reakcijama. Amidacije u flow- reaktoru provođene su pri različitim reakcijskim koncentracijama, vremenskom zadržavanju i pri različitim temperaturama. Optimizacijama je ustanovljeno da optimalni uvjeti obuhvaćaju koncentraciju flow-smjese od 12, 5 mM, vremensko zadržavanje od 5 min i temperaturu od 75 ºC čime je postignuta potpuna konverzija uz minimalni udio neželjenog dimerskog nusprodukta. U tim su uvjetima sintetizirani konačni, makrociklički azitromicin amidni derivati 5a i 5b uz DIPEA-u i HATU u DMF-u na većoj sintetskoj skali u flow- reaktoru. Strukture dobivenih dijastereoizomera 5a i 5b potvrđene su 1D i 2D NMR spektroskopijom putem čega je dokazan i konformacijski izomerizam derivata 5a i 5b.

azitromicinski derivati, amidacija, hidroliza, flow-reaktor, makrociklizacija

nije evidentirano