hrvatski

Razvoj novih purinskih bioizostera s antitumorskim djelovanjem

Posljednjih se godina broj neuspješnih liječenja koja su povezana s razvojem rezistentnosti tumorskih stanica na lijekove alarmantno povećao. Tako je 2018. godine u svijetu karcinom uzrokovao 9, 6 milijuna smrtnih slučajeva. Predviđa da će do 2020. godine broj novih oboljenja od raka u svijetu porasti na više od 15 milijuna, a smrtnost se povećati na 12 milijuna. Tijekom posljednjih 40 godina, razvoj nukleinskih kiselina i nukleozidnih analoga za medicinsku uporabu imao je značajan utjecaj u kliničkoj kemoterapiji. Tako su nukleozidni analozi bili među prvim primijenjenim onkološkim lijekovima. Veliki napori sintetskih kemičara usmjereni su na razumijevanje molekulskih mehanizama pojave raka i otkriće novih pristupa u liječenju raka. Provedene su sinteze novih purinomimetika koji su povezani s drugom farmakofornom jedinicom preko različitih premosnica koje su pokazale utjecaj na biološku aktivnost. Među spojevima strukturno srodni purinima, 5, 6-disupstituirani furo[2, 3- d]pirimidin-2-on koji sadrži ciklopropilnu skupinu pokazao je najizraženije citostatsko djelovanje na karcinom jetre (HepG2) i karcinom grlića maternice (HeLa). Također je pronađeno da su antiproliferativni i antiapoptotički učinci derivata benzimidazola s hidrofobnim p- klorfenilnim prstenom u ne-malim stanicama karcinoma pluća A549 povezani s inhibicijom specifičnih receptora plazmene membrane što dovodi do blokade signalizacijskog puta p38 MAP kinaze i transkripcijskog faktora NF-b. Spoj s bis-pirolo[2, 3-d]pirimidinskom (7- deazapurinskom) okosnicom povezan preko aromatske di(1, 2, 3- triazolil)fenilne poveznice pokazao je snažan antiproliferativni učinak u nM području na karcinom gušterače (CFPAC-1), a koji se može pripisati inhibiciji kinaze CDK9/ciklin T1 i slabljenju onkogene signalizacije posredovane c- Raf i p38 MAP kinazama. Razvijeni su amidino-2- supstituirani benzimidazoli povezani s 1, 4- disupstituiranim 1, 2, 3-triazolima i aromatskim hidrofobnim ostatkom koji su pokazali selektivno i snažno citostatsko djelovanje na ne-male stanice karcinoma pluća (A549) u niskom nM području. Citostatsko djelovanje imidazolinskih i N-izopropilamidinskog derivata benzimidazola pripisano je smanjenju aktivnosti dviju kinaza, sfingozin-kinaze (SK1) i p38 MAP kinaze.

purinomimetici, 7-deazapurin, pirimidin, benzimidazol, karcinom, antiproliferativna aktivnost, inhibicija kinaza

nije evidentirano