hrvatski

Primjena bioinformatike u otkrivanju genetske podloge raka

Rak je multifaktorska bolest uzrokovana kombiniranim učincima genetskih i okolišnih čimbenika. Razvoj i sve šira dostupnost tehnika masovnog paralelnog sekvenciranja omogućila je određivanje nukleotidnog slijeda cjelokupnog eksoma ili genoma stanica raka, a ne više samo pojedinih gena ili mutacijskih "vrućih mjesta" unutar pojedinog gena. Najveći nedostatak primjene novih metoda u otkrivanju genetske podloge raka je činjenica da se primjenom takvih visoko protočnih metoda u analizi samo jednog eksoma ili genoma otkriva nekoliko stotina tisuća ili čak milijun genskih varijanti. Za veliku većinu pronađenih genskih varijanti ne može se a priori reći jesu li štetne (patogene), odnosno koji je njihov funkcionalni, a time potencijalno i klinički, značaj u nastanku raka. Takve varijante gena nazivaju se neklasificirane varijante (engl. unclassified variants, UV) ili varijante nepoznatog kliničkog značaja (engl. variants of unknown significance, VUS). Upravo primjena bioinformatike ima značajnu ulogu u otkivanju funkcionalnog/kliničkog značaja takvih genskih varijanti, a time i genetske podloge raka. U ovom predavanju bit će prikazano koje su sve informacije potrebne da bi se odredio funkcionalni/klinički značaj neke genske varijante. Kao paradigma primjene bioinformatike u istraživanju genetske podloge raka, poseban naglasak biti će na prikazu alata koji se koriste za procjenu utjecaja promjene u aminokiselinskom slijedu proteina na njegovu strukturu i funkciju (tzv. missense ili krivosmislene genske varijante). Također, s obzirom da je to predmet mojih vlastitih istraživanja, bit će prikazana primjena bioinformatičkih alata u otkivanju funkcionalnog značaja genskih varijanti nađenih u 5' netranslatiranoj regiji (5'UTR) gena BRCA2, koji ima važnu ulogu u nastanku obiteljskog oblika raka dojke i jajnika. Genske varijante nađene u regulatornim regijama gena, kao što je 5'UTR, predstavljaju poseban izazov u bioinformatici jer one imaju važniji utjecaj na razinu genske ekspresije nego na aminokiselinski slijed proteinskog produkta za koji taj gena kodira. Naposlijetku, glavna „take-home message“ ovog predavanja je da je za razumijevanje rezultata primjene bioinformatičkih alata ipak važnije dobro poznavanje biokemije i molekularne biologije nego same bio/informatike.

bioinformatika ; genetika raka ; mutacije ; VUS ; in silico

nije evidentirano