hrvatski

Utjecaj flavonoida na metaboličku aktivnost enzima citokrom P450 u uvjetima in vitro

U svrhu ispitivanja inhibicijskog učinka flavonoida na metaboličku aktivnost enzima citokrom P450, primijenjene su reakcije biotransformacije: 6β-hidroksilacija testosterona (CYP3A4), O- demetilacija dekstrometorfana (CYP2D6), O-deetilacija fenacetina (CYP1A2), 7-hidroksilacija kumarina (CYP2A6) i 6α-hidroksilacija paklitaksela (CYP2C8). Ostatna aktivnost enzima citokrom P450 određena je primjenom HPLC-DAD analitičke metode. Sedam flavonoida pokazalo je statistički značajan potencijal za inhibiciju CYP3A4 (P < 0, 05), pet za inhibiciju CYP1A2, dok rezultati ispitivanja inhibicije enzima CYP2A6 ukazuju na značajan inhibicijski potencijal ukupno četiri flavonoida. Niti jedan ispitivani flavonoid nije pokazao statistički značajan potencijal za inhibiciju CYP2D6. Tri flavonoida inhibirali su aktivnost enzima CYP2C8. Za najpotentnije inhibitore (akacetin, krizin, apigenin) metodom molekularnog sidrenja procijenila su se potencijalna vezna mjesta te najvjerojatnija konformacija kompleksa flavonoida i enzima CYP3A4. Rezultati molekularnog sidrenja akacetina i krizina pokazali su kako su energije vezanja molekulskih specija niže od energija vezanja anionskih specija, dok se samo molekula apigenina slabije veže u aktivnom mjestu CYP3A4 od aniona apigenina. U konačnici je provedena QSAR analiza primjenom metode slučajne šume i metodom tvorbe dendrograma. Svi odabrani deskriptori ukazuju da je za značajnu inhibiciju CYP3A4 potreban što hidrofobniji B prsten koji stupa u interakciju s hemskim željezom. Hijerarhijska tvorba klastera pokazala je kako ispitivani flavonoidi podjednako uspješno inhibiraju CYP3A4, CYP1A2, CYP2A6 i CYP2C8. U slučaju CYP2A6 dodatno je utvrđena statistički značajna povezanost EHOMO deskriptora.

flavonoidi, CYP, inhibicija, QSAR

nije evidentirano