hrvatski

Od Erbove "juvenilne forme" progresivne mišićne distrofije do kalpainopatije

Erb (1891) je dao prvu klasifikaciju mišićnih bolesti kao i naziv progresivna mišićna distrofija (PMD), pod koji je svrstao tri različite mišićne bolesti koje je analizirao sam ili njegovi suvremenici. Prvu od njih je opisao Duchenne de Boulogne pod nazivom "paralisie pseudohypertrophique myosclerosique", što danas odgovara Duchenneovoj mišićnoj distrofiji (DMD). Drugu su opisali Landouzy i Dejerine pod nazivom "myopathie atrophique progressive" koja odgovara današnjoj facioskapulohumeralnoj distrofiji (FSHD). Treću je opisao sam Erb (1884) kao mladenački oblik mišićne distrofije sa selektivnim zahvaćanjem proksimalnih mišića ekstremiteta i poštedom mišića lica. Sredinom prošlog stoljeća uvodi se naziv pojasna mišićna distrofija-Limb Girdle Muscula Dystrophy (LGMD), koji je uskoro posvuda prihvaćen nakon što su ga Walton i Nattrass (1954) uvrstili u svoju klasičnu klasifikaciju, u kojoj su autosomno recesivne (AR) LGMD jasno odvojili od X-vezane DMD i autosomne dominantne (AD) FSHD, smatrajući da bi većina već opisanih LGMD bolesnika odgovarala Erbovoj "juvenilnoj formi" PMD. Prekretnicu u dijagnostici i razumijevanju mišićnih distrofija predstavlja otkriće distrofina, što zahvaljujemo "obratnoj genetskoj" strategiji ili kako to danas nazivamo pozicijskom kloniranju. Mogućnost točne dijagnoze DMD/BMD je izdvojila velik dio bolesnika koji se skrivao pod klinički heterogenom patologijom toga gena i otvorila put otkriću drugih distrofija. Odlučujuću ulogu u tom istraživanju odigrala su dva važna elementa: otkrivanje većih grupa bolesnika s AR distrofijom koja je odgovarala kriterijima Waltona i Nattrassa. Bolesnici su potjecali iz visoko srodnih zajednica i drugih populacija poznatih po učestalosti obitelji u srodstvu. Drugi element je predstavljala primjena genetske analize povezivanja na velike klinički i genetski homogene obitelji bolesnika. Na osnovi ta dva elementa utvrđen je način nasljeđivanja i velika genetska heterogenost t.j. da su različiti geni uzročnici tih bolesti. 1995. Bushby i Beckmann predlaľu novu nomenklaturu LGMD koja se osniva na genskim lokusima. Prema toj nomenklaturi pojasne mišićne distrofije se dijele na AD (LGMD1) i AR (LGMD2). U svakoj grupi iza broja koji označava način nasljeđivanja slijedi abecednim redom veliko slovo označujući kronološki otkriće bolesti. Usprkos kritikama kliničara akronim LGMD se pokazao korisnim tijekom svrstavanja mnogobrojnih lokusa i danas se primjenjuje kao genetska oznaka sve većeg broja različitih gena koji uzrokuju AR PMD. Do danas je na taj način otkriveno devet genetski različitih PMD koje označujemo slovima od A-I, a u 7 od njih je identificiran patološki gen. Prvi tako otkriven lokus: LGMD2A dugujemo ispitivanju grupe bolesnika s otoka Reunion. Klinička slika tih bolesnika vrlo je dobro odgovarala Erbovom juvenilnom obliku LGMD. Navedene činjenice uočene stoljeće nakon Erbova opisa bolesti potaknule su genetsko ispitivanje tih obitelji (Fardeau i sur. 1989), što je dovelo do smještaja prvog LGMD lokusa: 2A na 15q (Beckmann i sur. 1991). Četiri godine kasnije Richard i sur. (1995) otkrivaju strategijom pozicijskog kloniranja da bolest uzrokuju mutacije u kalpain3 genu (CAPN3), kojeg su klonirali već 1989. Sorimachi i sur., ali se gen a priori nije smatrao kandidatom za neku bolest. Klinički simptomi kalpainopatije ( LGMD2A ili Erbova MD) javljaju se najčešće između 8-15 god. (2-40god.) teškoćama pri trčanju i uspinjanju. Karakteristična je simetrična slabost i atrofija mišića ramenog i zdjeličnog pojasa i mišića trupa. U ranom stadiju tipičan je izgled CT-a mišića, koji pokazuje značajan gubitak mišićne mase stražnjeg dijela natkoljenice ; česte su kontrakture Ahilovih tetiva ; CK u serumu je značajno povećan, ali se polagano smanjuje prema normalnim vrijednostima u kasnijim stadijima bolesti. Bolest obično prati progresivna atrofija s velikom varijabilnošću čak i unutar iste obitelji. Većina bolesnika postaje vezana za kolica između 20 i 30 god. Poprečna dob gubitka hoda je 17 god( 5 do > 39 god.). U pravilu mišići lica nisu zahvaćeni. Funkcija srca je normalna kao i mentalni razvoj. Dosada je opisana 101 mutacija CAPN3 gena. Većinom su privatne varijante 71/101 premda su neke mutacije ustanovljene češće i od tih je, 11 povezano s učinkom osnivača. Podaci o mutacijama CAPN3 i drugih LGMD gena mogu se naći na internetu (http://www.dmd.nl/. Na kraju napominjem da smo u Hrvatskoj, ( 4 400 000 ljudi) u trogodišnjoj pilot studiji otkrili 44 bolesnika s kalpainopatijom iz 27 solitarnih obitelji. Dijagnoza je potvrđena identifikacijom barem jednog od alela. Mutaciju 550delA nosi 40 od 54 (74%) ispitivanih kromosoma.

Fenotip-genotip; kalpain3 gen; Hrvatska; mutacije; epidemiologija

nije evidentirano