hrvatski

SINTEZA NOVIH OKSIMSKIH DERIVATA BICIKLO[3.2.1]OKTADIENA KAO POTENCIJALNIH INHIBITORA KOLINESTERAZA

Spojevi iz skupine oksima poznati su kao dobri reaktivatori fosforiliranih kolinesteraza, kao i njihovi inhibitori [1]. Acetilkolinesteraza održava normalnu razinu acetilkolina hidrolizom, a inhibicija ovog enzima posebno je važna kod smanjenja simptoma Alzheimerove bolesti [2]. Prethodno sintetizirani benzobiciklo[3.2.1]oktadieni pokazali su obećavajuće rezultate inhibicijske aktivnosti kolinesteraza, te je nastavljena daljnja funkcionalizacija osnovnog skeleta koristeći formilni derivat 1 kao početni supstrat. Važno je istaknuti da poznati inhibitor kolinesteraza huperzin A također ima metano-premošteni biciklo[3.3.1]oktadienski kostur koji je vrlo sličan biciklo[3.2.1]oktadienskom skeletu. Oksim 2 sintetiziran je u nekoliko stupnjeva Wittigovom reakcijom te Vilsmeierovim formiliranjem iz aldehida 1 [3], a onda preveden u čitav niz novih oksimskih etera koji su izolirani i spektroskopski okarakterizirani. Prilikom sinteze, osim predviđenih produkata, dobiveni su i srodni oksimi i oksimski eteri nastali otvaranjem furanskog prstena na bicikličkom skeletu. Za odabrane oksime i oksimske etere u ulozi inhibitora acetil- i butirilkolinesteraze računalno je ispitana relativna termodinamička stabilnost kompleksa enzim-inhibitor u cilju predviđanja jačine inhibicije [4]. Za sve nove oksimske derivate analizirana su i preliminarna fizikalno-kemijska svojstva, te se prema in silico modelu za predviđanje aktivnosti pokazalo da spojevi imaju potencijalno dobru CNS aktivnost. Mjerenje njihove inhibicijske aktivnosti pokazat će koliko su eksperimentalni rezultati u skladu s računalnim ispitivanjem, te dati važne informacije o potencijalnom djelovanju novopriređenih oksimskih derivata, kao i u slučaju amino-derivata [5]. [1] I. V. Zueva, S. V. Lushchekina and P. Masson, Biosci. Rep., 2018, 38, 1-10. [2] a) P. Anand, B. Singh and N. Singh, Bioorg. Med. Chem., 2012, 20, 1175–1180. ; b) J. Wiemann, A. Loesche and R. Csuk, Bioorganic Chemistry, 2017, 74, 145–157. [3] I. Kikaš, I. Škorić, Ž. Marinić and M. Šindler-Kulyk, Tetrahedron, 2010, 66, 9405-9414. [4] A. Ratković, K. Pavlović, D. Barić, Ž. Marinić, I. Grgičević, I. Škorić, Irena, J. Mol. Struct. 2020, 1200, 127149-127149. [5] I. Šagud, N. Maček, A. Grgičević, T. Čadež, J. Hodak, M. Dragojević, K. Lasić, Z. Kovarik, I. Škorić, J. Enzyme Inh. Med. Chem. (prihvaćen za objavljivanje)

biciklo[3.2.1]-skelet, inhibicija kolinesteraza, oksimi

nije evidentirano