hrvatski

Anatomija i fiziologija na bol osjetljivih struktura glave

Ozljeda ili podraživanje bilo koje izvan- ili unutarkranijske strukture glave ili vrata neovisno o kojoj se vrsti podražaja radi (mehaničkom, kemijskom ili toplinskom) može izazvati glavobolju. Ipak, intenzitet tako izazvane boli nije uvijek jednak. Bol je izrazito jaka pri podraživanju tvrde moždane ovojnice, srednje meningealne arterije i sagitalnog sinusa, a najveća prilikom podraživanja velikih intracerebralnih arterija. Na temelju kliničko- anatomske korelacije je zaključeno da je stupanj izazvane boli podraživanjem neke intrakranijske strukture upravno proporcionalan stupnju inervacije slobodnim živčanim završetcima perifernih nastavaka pseudounipolarnih neurona trigeminalnog ganglija (ganglion trigeminale seu semilunare Gasseri). Budući da sekundarne glavobolje dijele isti mehanizam prijenosa bolnih impulsa preko n. V, mogu izgledati kao primarne ili biti okidač (trigger) za njihov nastanak. Osjetne pseudounipolarne neurone trigeminalnog ganglija (ganglion trigeminale/semilunare Gasseri) zajedno sa svim krvnim žilama koje inerviraju (uključujući meningealne krvne žile) nazivamo trigeminovaskularnim sustavom (trigeminovascular system, TVS). Konvergencija nociceptivnih i mehanoreceptivnih trigeminalnih i cervikalnih aferentnih vlakana na iste neurone TCC-a također objašnjava fenomen širenja boli i fenomen odražene (projicirane) boli. Naime, zbog specifične inervacije intrakranijskih krvnih žila, venskih sinusa i dure mater putem TCC koja je rezultat složenog embrionalnog razvitka viscero- i neurokranija, bolesnici s migrenom i drugim primarnim glavoboljama, ali i nekim sekundarnim glavoboljama (npr. zbog vaskularnih procesa), žale se na bol koja ne odražava perifernu (kutanu) raspodjelu trigeminalnih ili cervikalnih osjetnih živčanih završetaka. Projicirana (odražena) bol nastaje zbog konvergencije primarnih nociceptivnih i mehanoceptivnih vlakana na iste WDR (“wide dynamic response”) neurone. Zbog specifične inervacije kranijalnih krvnih žila, venskih sinusa i dure mater putem trigemino-cervikalnog kompleksa (koja je rezultat složenog embrionalnog razvitka struktura viscero- i neurokranija), pacijenti s primarnom glavoboljom, ali i sekundarnim glavoboljama (zbog npr. vaskularnih procesa), žale se na bol koja ne odražava kutanu raspodjelu trigeminalnih ili cervikalnih osjetnih živčanih završetaka. Ta bol može prethoditi neželjenom vaskularnom događaju (vaskulitisu, disekciji arterije..), javiti se simultano sa samim događajem (EDH, SAH, CVI, tromboza, preeklampsija, maligna RR..) ili se pak javiti nakon samog događaja (SDH, CVI, endarterektomija...). Eksperimentalno je pokazano da se fenomeni širenja boli i odražena (projicirana) bol (referred/reflective pain) mogu izazvati podraživanjem struktura vrata inerviranih vratnim spinalnim živcima C1-C3. Tako npr. tumori stražnje lubanjske jame, disekcija vertebralne arterije, podraživanje infratentorijalne dure mater ili potkožnog tkiva u inervacijskom području velikog zatiljnog živca (nervus occipitalis major) koji nastaje iz stražnje grane drugog spinalnog živca (C2), mogu biti percipirani kao bol u okcipitalnom i nuhalnom području. Podraživanje supratentorijalne dure mater dovodi do odražene boli u inervacijskom području oftalmičkog živca (prva grana trigeminusa, V/1), pa se ta bol odražava u frontoparijetalno područje i orbitu. Navedene eksperimentalne podatke potvrđuju i klinička zapažanja. Budući da nociceptivni impulsi iz prednje i srednje lubanjske jame, venskih sinusa, falx cerebri i gornje površine tentorija dolaze u TCC putem V/1, bol koju osjećaju bolesnici s migrenom i drugim primarnim glavoboljama uobičajeno referiraju frontoparijetalno, napose u područje oko očiju. U jednom je istraživanju podraživanje ogranaka vratnog živca C1 u svih šest ispitivanih bolesnika s migrenom izazivalo osjećaj periorbitalne boli i boli u području čela, dok je podraživanje istih ogranaka prvoga vratnoga živca u četiri ispitanika koji nisu imali migrenu izazivalo osjećaj boli u vratu i zatiljku. Ako se provocira bol u malim područjima dure mater koja inerviraju nervus glossopharyngeus (n. IX) i nervus vagus (n. X), ti bolesnici mogu bol "osjećati" odnosno referirati u području grla (n. IX), odnosno uha (n. X). Zajednička inervacija naizgled udaljenih struktura putem TCC objašnjava projekciju boli iz gornjeg vratnog područja u oko, kao i činjenicu da migrena i neki drugi uzroci glavobolje često uzrokuju osjećaj boli u vratu. To se naročito odnosi na okcipitalnu neuralgiju. Na primjer, u jednom je istraživanju od 383 bolesnika vođenih pod kliničkom dijagnozom migrene nađeno da se u njih 184 glavobolja mogla zaustaviti lokalnom infiltracijskom anestezijom velikog zatiljnog živca u trajanju do mjesec dana odnosno i kroz više mjeseci kirurškim presijecanjem tog živca (Anthony M. Headache and the greater occipital nerve. Clin Neurol Neurosurg. 1992 ; 94(4):297- 301). Najčešći uzrok okcipitalne neuralgije je fizička kompresija velikog zatiljnog živca (GON), a njegova blokada lokalnim anestetikom ili kortikosteroidom ponekad se upotrebljava i u profilaksi kronične migrene. Iako su iz nekoliko randomiziranih istraživanja proizašli i pozitivni i negativni rezultati toga postupka (negativni se tumače činjenicom što se nervus occipitalis major sastoji od ogranaka stražnjih korjenova C2 i katkad C3 segmenta leđne moždine, pa blokada ne obuhvaća i C1), čini se da navedeni postupak ima smisla posebice kod bolesnika s kroničnom migrenom koji imaju produljeno trajanje aure odnosno migrenozni status (kada napadaj traje dulje od 72 h), glavobolju zbog pretjerane upotrebe triptana te povećanu osjetljivost i odraženu bol nakon pritiska na veliki zatiljni živac (Charles A. The pathophysiology of migraine: implications for clinical management. Lancet Neurol. 2018 ; 17(2):174-82). Promjene koje se događaju prije nastupa i na samom početku napadaja promatraju kao mogući uzročni čimbenici, dok se za one koje se javljaju pri kraju i poslije napadaja pretpostavlja uključenost u proces oporavka. Napadaj migrene uobičajeno dijelimo u sljedeća četiri stadija: 1. prodromalni stadij (stadij koji prethodi glavobolji), 2. stadij aure (stadij koji neposredno prethodi glavobolji ili ju prati na samom početku), 3. stadij glavobolje i 4. postdromalni stadij (stadij nakon prestanka glavobolje). Navedeni stadiji nisu uvijek istoga intenziteta i trajanja te se mogu preklapati. Neki simptomi migrene kao što su bol u vratu i osjetljivost na osjetne podražaje (fotofobija, fonofobija) mogu biti prisutni u svim stadijima, a neki ne moraju biti prisutni cijelo vrijeme ili ih uopće nema, npr. migrena bez aure. Glavna promjena zabilježena u prodromalnom stadiju migrene je antidromičko (suprotno od smjera akcijskog potencijala nociceptora) oslobađanje različitih peptida iz perifernih nastavaka pseudopolarnih neurona trigeminalnog ganglija, kao što su tvar P (substance P), neuropeptid Y (neuropeptide Y), serotonin (5-hidroksitriptamin, 5-HT), tahikinini (neurokinin A), vazoaktivni intestinalni peptid (VIP), somatostatin i brojni drugi, a do sada su se naročito važnima u nastanku migrenskog napadaja pokazali peptid sličan kalcitoninu (calcitonin gene-related peptide, CGRP) i hipofizni polipeptid koji aktivira adenilil (adenilat) ciklazu (pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide, PACAP-38). Oslobađanje navedenih peptida se može se i eksperimentalno izazvati podraživanjem trigeminalnog ganglija. Po oslobađanju, navedeni peptidi izazivaju različite učinke, od kojih su najdulje proučavani vazodilatacija i povećana propusnost krvnih žila s posljedičnom ekstravazacijom malih molekula te aktivacija duralnih mastocita. Mastociti sadrže bazofilna zrnca u kojima se nalaze pohranjene vazoaktivne tvari (histamin i histaminu srodni spojevi), molekule koje posreduju upalu (prostaglandini i leukotrieni) te čimbenik kemotaksije eozinofila, pa njihova aktivacija dovodi do degranulacije s posljedičnim otpuštanjem navedenih medijatora upale. Na temelju navedenog slijeda događaja prema kojemu oslobođeni peptidi najprije izazivaju snažnu vazodilataciju, a zatim posljedičnu aktivaciju TCC, tri je desetljeća (1980-2010) istraživanjima i razmišljanjima o patofiziologiji migrene dominirala tzv. neurovaskularna (trigeminovaskularna) teorija nastanka migrene. Najvažniji nedostatci neurovaskularne teorije migrene jesu da ona ne daje odgovor na sljedeća pitanja koji je mehanizam nastanka s migrenom povezanih simptoma (fotofobije, fonofobije i povraćanja) te zašto su okidači za migrenu npr. menstruacija (migrena se tipično javlja 2-3 dana prije ili za vrijeme menstruacije), promjene u ritmu spavanja i hipoglikemija? Danas se smatra da je migrena neuropatska bol zato jer: 1. infuzija VIP-a uzrokuje kranijalnu vazodilataciju, ali ne i migrenu, ni u osoba koje inače boluju od migrene niti u kontrola (Rahmann A et al., Cephalalgia. 2008 ; 28:226-36.), 2. pokazano je da npr. infuzija PACAP-38 uzrokuje kranijalnu vazodilataciju i, nakon toga, migrenu u osoba koje inače imaju migrenu, ali ne i u kontrola (Henrik S et al., Brain. 2009 ; 132: 16–25.) iz čega se može zaključiti da za nastanak migrene nije presudna vazodilatacija, nego vjerojatno aktivacija pojedinih receptora, 3. da je sama vazodilatacija samo popratni fenomen koji nije ni dovoljan niti neophodan za nastanak migrene, potvrdila su i istraživanja migrene pomoću MRI angiografije (Shoonman GG et al., Brain. 2008 ; 131(8):2192- 200), 4. iako su triptani izvorno razvijani kao vazokonstriktori, kasnije se pokazalo da su ti agonisti 5-HT1B/1D receptora učinkoviti u liječenju migrene poglavito zbog činjenice da utječu na serotoninergičku neurotransmisiju, 5. novija istraživanja su pokazala da su antagonisti CGRP receptora, npr. olcegepant i telcagepant, učinkoviti u liječenju migrene bez obzira na vazokonstriktivni učinak (ali je zbog povišenih vrijednosti transaminaza njihov razvitak prekinut) te da je npr. agonist 5-HT1F receptora lasmiditan učinkovit u liječenju migrene iako uopće nema vazokonstriktivno djelovanje, 6. u akutnom napadaju migrene kod bolesnika u kojih se nakon davanja sumatriptana (antagonista 5-HT1D autoreceptora na perifernim nociceptivnim trigeminalnim vlaknima) pojačana aktivnost vidjela samo u rostralnom dijelu moždanog debla, 7. podraživanje periakveduktalne sive tvari moždanog debla - nucleus raphe magnus i rostroventralnog dijela produljene moždine u mačke ima izražen antinociceptivni učinak (pa se smatra da navedene strukture imaju snažan modulatorni učinak na aktivnost neurona TCC-a), 8. mutacije CACNA1A gena (koji kodira za P/Q kalcijske voltažne kanale) dovode do obiteljske hemiplegijske migrene tipa 1 (familial hemiplegic migraine, FHM-1) zbog disfunkcije GABAergičkih inhibitornih neurona koja uzrokuje veći stupanj prijemčljivosti neurona TCC- a za aktivaciju putem duralnih nociceptivnih signala, 9. mutacije gena glijalne alfa-2 Na+/K+ crpke dovode do FHM-2 putem kortikalne hiperekscitabilnosti tj. smanjenja praga za nastanak kortikalne šireće depresije (cortical spreading depression, CSD) koja aktivira TVS, 10. FHM-3 je uzrokovana mutacijom voltažnih Na+ kanala, te 11. zna se da mutacije P/Q kalcijskih kanala dovode do disfunkcije TCC neurona čineći ih prijemčljivijima za aktivaciju putem duralnih nociceptivnih signala. Zaključno, današnje razumijevanje govori da je patofiziologija migrene daleko složenija nego što se mislilo, te da je vaskularna aktivacija samo jedan od brojnih čimbenika uključenih u patogenezu migrene.

primarne glavobolje ; sekundarne glavobolje ; migrena ; neurovaskularna teorija nastanka migrene ; cluster glavobolja ; tenzijska glavobolja ; patofiziologija glavobolje ; trigeminocervikalni kompleks ; odražena bol ; neuropatka bol

nije evidentirano