hrvatski

Poremećaji neotenije i samodomestikacije kao mogući mehanizmi nastanka shizofrenije i autizma

Objašnjenje procesa pripitomljavanja (domestikacije) životinja smatra se najstarijim i još uvijek neriješenim problemom u genetici. Iako je Darwin prvi detaljno opisao fenomen pripitomljavanja životinja (od deset glavnih fenotipskih obilježja nije opisao jedino slabiji razvitak hrskavice uške, smanjeni volumen mozga i neoteniju), obje pretpostavke kojima ga je pokušao objasniti nisu se pokazale točnima. U novije vrijeme, najbližom se rješenju navedene zagonetke domestikacije smatra hipoteza neuralnog grebena koju su predložili Adam Wilkins i suradnici 2014. godine (Wilkins A. et al., Genetics, 2014). Ta se hipoteza temelji na činjenici da bi se svih deset glavnih fenotipskih obilježja sindroma domestikacije (od sveukupno njih tridesetak) možda moglo objasniti smanjenim brojem odnosno poremećenom migracijom stanica neuralnog grebena, budući da se te stanice na svojim konačnim odredištima diferenciraju i proliferiraju u različita tkiva čija je funkcija promijenjena (smanjena) domestikacijom (melanociti, Schwannove stanice, simpatički neuroni, neuroni nadbubrežne, a možda i pinealne žlijezde, glatke mišićne stanice, osteoblasti i osteoklasti (odontoblasti i odontoklasti), adipociti, hondrociti, adultne postmigratorne stanice neuralnog grebena). Od navedenih obilježja, kod svih pripitomljenih vrsta uvijek je prisutno obilježje poslušnosti, odnosno smanjena agresivnost prema ljudima kao posljedica smanjenja akutnog straha i kroničnog stresa zbog prisutnosti ljudi (smanjena latentna agresivnost zbog aktivacije reakcije „borbe ili bijega“), a ostala mogu biti više ili manje prisutna, ali je već i Darwin bio fasciniran činjenicom da se pripitomljavanjem javljaju skupa i relativno brzo, dok se čini da suprotan proces (feralizacije) ne može niti nakon 40-50 generacija pojedinih sisavaca poništiti jednom nastalu domestikaciju. Iako navedena hipoteza direktno povezuje embrionalne razvojne procese s fenotipskim obilježjima pripitomljavanja, još uvijek nije poznato koji su sve geni i epigenetski procesi te signalni putovi i međustanične interakcije uključeni u navedeni fenomen. Otkrivanje svih činjenica povezanih s poremećenim razvojem i migracijom stanica neuralnog grebena važno je ne samo zbog rasvjetljavanja procesa pripitomljavanja životinja, već i zato jer poremećaji tih procesa dovode do bolesti u čovjeka. Za neke od njih, poput Waardenburgovog sindroma, Hirschprungove bolesti, fetalnog alkoholnog sindroma, DiGeorgeovog i Treacher-Collinsovog sindroma već su relativno dobro poznati mehanizmi nastanka, dok za neke druge, poput shizofrenije, poremećaja iz autističnog spektra (autistic spectrum disorder, ASD) i Williams-Beurenovog sindroma (hemidelecija 28 gena u 7q11.23 području zbog sporadične rekombinacije u mejozi ; Zanella M. et al., Sci. Adv, 2019) to tek treba učiniti. Usporedbom fenotipskih obilježja suvremenog čovjeka i Neandertalca te psa i vuka, nije teško uočiti da je i čovjek u tijeku svoje nedavne evolucijske prošlosti prošao kroz proces samodomestikacije s posljedičnim produljenim razdobljem socijalizacije, što je dovelo do razvitka socijalnih sposobnosti i vještina, napose jezičnih. Pretpostavlja se da je zbog povećanja brzine procesiranja tijekom procesa lateralizacije tj. koncentriranja jezičnih sposobnosti u lijevu hemisferu u nekih osoba došlo do nastanka pozitivnih simptoma shizofrenije. Ključna komponenta pozitivnih simptoma shizofrenije su slušne halucinacije, napose glasovi koje čuje samo bolesnik, možda zbog poremećaja mehanizma koji razlikuje glasove koje sam proizvodi od onih koje čuje od drugih (“indexicality mechanism”), a oni se javljaju u otprilike 1% populacije te bi se mogli shvatiti kao “cijena” koju smo platili (evolutionary trade-off) radi razvitka jezičnih sposobnosti. Osim kraniofacijalne dismorfije, danas znamo da bolesnici sa shizofrenijom u odnosu na zdrave ljude imaju također i brojna druga fiziološka obilježja sindroma domestikacije: odgođen nastup puberteta, nisku razinu testosterona, nepravilan menstrualni ciklus, abnormalno nizak odgovor na fiziološki stres ; za povećanu agresivnost se smatra da nije konstitutivna, nego rezultat nerazumijevanja okoline za njihovo stanje, nesposobnosti planiranja i slabije socijalne uključenosti. Nalaz velikog broja fenotipskih obilježja hiperdomestikacije u osoba sa shizofrenijom ne iznenađuje ako se zna da su brojni isti geni uključeni u razvitak neuralnog grebena, odnosno sindrom domestikacije i razvitak lingvističkih sposobnosti, ujedno i geni implicirani u nastanku shizofrenije (FOXD3 , RET, SOX9, SOX10, GDNF) (Bentez-Burraco A. et al., Brain Behav. Evol., 2017), a odgovori na pitanja vezana uz poremećenu regulaciju navedenih regulatornih gena traže se u dugim konzerviranim slijedovima nekodirajuće DNA (conserved non-coding elements, CNEs) koji sadrže elemente koji djeluju kao genomski regulatorni blokovi (genomic regulatory blocks, GRBs) koji utječu na tkivno-specifični izražaj navedenih gena (Amiel J. et al., Ann. N.Y. Acad. Sci. 2010 ; Barešić A. et al., Mol. Psychiatry, 2020). Zadržavanje dječjih (juvenilnih) obilježja naših predaka do u odraslu dob (neotenija) vrsta je heterokronije. Pojam heterokronije uveo je Ernst Haeckel 1875. kako bi definirao odstupanja/iznimke u razvitku pojedinih organa u okviru svoje rekapitulacijske teorije (da ontogeneza ponavlja filogenezu). Suvremena biologija odbacila je rekapitulacijsku teoriju (Karl Ernst von Baer), a Haeckelov termin heterokronije danas se upotrebljava u suprotnom smislu od onoga kako ga je on zamislio. Naime, on je mislio da embrionalni razvitak (ontogeneza) viših životinjskih vrsta rekapitulira razvitak onih vrsta iz kojih su one razvile (filogenezu) tj. razvojni stadiji su „komprimirani” u ranom razvitku (i predstavljaju razvitak predaka, što znači njihov ubrzani razvitak). Kad bi ta teorija bila točna, za Haeckela bi svaki dio razvitka ogranizma stoga bio ubrzan, no on je zarana shvatio da se neki organi razvijaju na drugom mjestu (heterotopija) ili u drugo vrijeme (heterokronija), što je smatrao odstupanjem od pravila. Stoga je Haeckel pod terminom heterokronije mislio na promjenu u vremenu u kojem se neki organ razvija tijekom embrionalnog razvitka u odnosu na ostale dijelove te iste životinje, dok se danas termin heterokronije koristi (Gavin de Beer, 1930) s obzirom na razliku u razvitku nekog organa ili dijela tijela u odnosu na pretke te vrste. Philipp Khaitovich i suradnici (PNAS, 2009 etc.) pokazali su smanjenu neoteniju izraženosti gena u prefrontalnoj moždanoj kori povezanih s razvitkom sinapsi u autistične djece (PNAS 2009 i drugi). Zbog toga i drugih nalaza te kliničke slike, smatra se da ASD i 7dupASD (hemiduplikacija 28 gena u 7q11.23 području zbog sporadične rekombinacije u mejozi) predstavljaju sindrome hipodomestikacije. Na temelju svega navedenog se može zaključiti da je potraga za biološkim objašnjenjem procesa pripitomljavanja životinja kroz probir za smanjenu agresivnost dovela do niza otkrića o mogućim mehanizmima nastanka bolesti čovjeka. Iako će biti potrebno još puno truda da bi se u potpunosti rasvijetlili evolucijska povijest domestikacije, samodomestikacije i neotenije, odgonetavanje biološke podloge poremećenog razvitka i migracije stanica neuralnog grebena i njihovih derivata ima veliki potencijal za otkrivanje mehanizama nastanka brojnih bolesti u čovjeka, napose shizofrenije, Williams- Beurenovog sindroma i autizma, ali i općanito za razumijevanje evolucije sisavaca.

Charles Darwin ; domestikacija ; evolucija sisavaca ; fenotipska obilježja ; samodomestikacija ; genetika ; neuralni greben ; migracija stanica neuralnog grebena ; shizofrenija ; Williams-Beuren sindrom ; spektar autističnih poremećaja (ASD) ; 7dupASD sindrom ; Waardenburgov sindrom ; Hirschprungova bolest ; DiGeorgeov sindrom ; Treacher-Collinsov sindrom ; neotenija ; heterokronija ; konzervirani nekodirajući elementi DNA (CNEs) ; genomski regulatorni blokovi (GRBs)

nije evidentirano