METABOLIZAM AGLIKONA ODABRANIH FLAVONOIDA POSREDOVAN HUMANIM JETRENIM CITOKROMIMA P450 (CROSBI ID 430928)
Ocjenski rad | doktorska disertacija
Podaci o odgovornosti
Benković, Goran
Bojić, Mirza
hrvatski
METABOLIZAM AGLIKONA ODABRANIH FLAVONOIDA POSREDOVAN HUMANIM JETRENIM CITOKROMIMA P450
Flavonoidi su velika i heterogena skupina polifenolnih spojeva niske molekulske mase koje ljudi hranom svakodnevno unose, a organizmu predstavljaju ksenobiotike kojih se tijelo nastoji riješiti. Među najvažnijim mehanizmima koje ljudski organizam ima na raspolaganju za eliminaciju ksenobiotika jest oksidativni metabolizam koji je najvećim dijelom posredovan citokromima P450. Iako su rezultati istraživanja bioloških učinaka in vitro obećavajući, flavonoidi često ne ostvaruju svoj farmakološki potencijal in vivo zbog slabe bioraspoloživosti. Fiziološki mehanizmi djelovanja i metabolička sudbina flavonoida još su uvijek vrlo slabo istraženi. Stoga je cilj ovoga rada bio karakterizirati oksidativni metabolizam većeg broja odabranih flavonoida posredovan humanim citokromima P450. U tu svrhu ispitano je 30 odabranih aglikona flavonoida u inkubacijama s humanim jetrenim mikrosomima i rekombinantnim citokromima P450. Nastanak metabolita praćen je tekućinskom kromatografijom spregnutom sa spektrometrijom masa visoke razlučivosti. U 15 od 30 analiziranih flavonoida primijećen je metabolizam posredovan citokromima P450 1A2, 2C19, 2D6, 2E1 i/ili 3A4. Detektirani metaboliti nastali su reakcijama aromatske hidroksilacije ili O-demetilacije ili kombinacijom ovih reakcija. Vrijednosti konstante specifičnosti (kcat/Km) svih primijećenih metaboličkih reakcija kretale su se u širokom rasponu (0, 0015 – 2, 9) × 106 M–1 min–1 što upućuje na visoku selektivnost humanih jetrenih citokroma P450 prema flavonoidima. Enzim koji je daleko najučinkovitije metabolizirao ispitane flavonoide bio je CYP1A2 što sugerira da je zbog mogućih interakcija potreban dodatni oprez kod unosa flavonoida i istovremene primjene lijekova koji se primarno metaboliziraju putem CYP1A2. U određenoj su mjeri opisana i jedinstvena strukturna obilježja odgovorna za metabolizam posredovan citokromima P450 koja omogućuju predviđanje mogućih metaboličkih putova i za flavonoide koji nisu bili predmetom ovog istraživanja. Dobiveni rezultati omogućuju bolje razumijevanje metabolizma flavonoida što može pomoći u prevladavanju niske bioraspoloživosti flavonoida in vivo i usmjeriti napore istraživača prema pronalaženju flavonoida s povoljnim terapeutskim i metaboličkim profilom.
flavonoidi, humani jetreni mikrosomi, citokromi P450, metabolizam, LC-MS, enzimska kinetika
nije evidentirano
engleski
METABOLISM OF THE SELECTED FLAVONOID AGLYCONES MEDIATED BY HUMAN LIVER CYTOCHROMES P450
nije evidentirano
flavonoids, human liver microsomes, cytochromes P450, metabolism, LC-MS, enzyme kinetics
nije evidentirano
Podaci o izdanju
271
08.11.2019.
obranjeno
Podaci o ustanovi koja je dodijelila akademski stupanj
Farmaceutsko-biokemijski fakultet
Zagreb