hrvatski

Određivanje sastava adhesoma integrina u istraživanju migracije i invazije stanica tumora i njihove osjetljivosti na kemoterapiju

Integrini su adhezijski transmembranski receptori koji imaju ulogu u vezanju na proteine izvanstaničnog matriksa (ECM) i druge stanice. Sastoje se od nekovalentno povezanih α i β podjedinica čijom kombinacijom može nastati 24 različita heterodimera. Nakon vezanja integrina za ligand, na citoplazmatskom kraju heterodimera stvara se kompleks adhezije integrina (engl. integrin adhesion complex, IAC), koji se sastoji od nekoliko stotina proteina i povezuje ECM sa citoskeletom te potiče niz signalnih puteva kojima se reguliraju mnogobrojni stanični procesi kao što su proliferacija, preživljenje, diferencijacija i migracija. Postoji više vrsta različitih IAC-a koji variraju po sastavu, veličini, stabilnosti i ulozi te obuhvaćaju nascentne, fokalne i fibrilarne adhezije, podosome i invadopodije te hemidesmosome. Nedavno je otkrivena nova vrsta IAC-a posredovana integrinom αVβ5, tzv. retikularne adhezije, koje imaju ulogu prianjanja stanice uz podlogu tijekom stanične diobe. Svi proteini koji se nalaze unutar IAC-a nazivaju se adhesom integrina. Istraživanje adhesoma integrina je u zadnjih desetak godina potaknuto brzim razvojem biokemijskih metoda za njegovo izdvajanje kao i masene spektrometrije. Integrini su povećano eksprimirani u mnogim vrstama tumora te u pravilu osiguravaju otpornost stanica tumora na kemoterapiju, radioterapiju, ali i na ciljanu terapiju. Osim toga, integrini imaju ulogu u procesu metastaziranja te se stoga smatraju potencijalnim metama za terapiju tumora. Do nedavno su naša istraživanja bila usmjerena na mehanizme promjene osjetljivosti stanica tumora na kemoterapiju nakon prekomjerne ekspresije integrina ili nakon njihovog utišavanja. Tako smo otkrili mehanizam kojim stanice tumora glave i vrata nakon de novo ekspresije integrina αVβ3 postaju otporne na više različitih kemoterapeutika te imaju povećanu sposobnost migracije i invazije. U stanicama trostruko negativnog tumora dojke i melanoma pokazali smo da utišavanje integrina αV, točnije smanjena ekspresija integrina αVβ5, povećava osjetljivost stanica na otrove mikrotubula, paklitaksel i vinkristin, te smanjuje migraciju i invaziju. U zadnjih par godina usmjerili smo naša istraživanja na adhesom. Zanima nas kojim se integrinima stanice u kulturi vežu na podlogu kao i sastav adhesoma integrina. Dosad smo analizirali adhesome dviju staničnih linija melanoma, jedne stanične linije trostruko negativnog tumora dojke te jedne stanične linije tumora glave i vrata te od njih dobivene klonove u kojima je ekspresija integrina αVβ3 i/ili αVβ5 promijenjena. Ovi eksperimenti imaju za cilj odrediti sastav adhesoma integrina αV, posebice αVβ3 i αVβ5, koji će pridonijeti boljem razumijevanju signalnih puteva nizvodno od integrina i moguće identificirati nove potencijalne mete za terapiju tumora. U ovom predavanju prikazat će se ukratko metodologija istraživanja adhesoma integrina s primjerima vlastitih rezultata.

integrin ; adhesom ; osjetljivost na kemoterapiju

nije evidentirano