hrvatski

STRUKTURNI TEMELJI MOLEKULSKIH INTERAKCIJA beta-LAKTAMA I ELASTAZE

Osnovna svrha ove disertacije jest pronalaženje strukturnih temelja odgovornih za molekulske interakcije b-laktamskih liganada i elastaze, kao njihove biomakromolekule mete. Primijenjene su brojne eksperimentalne (kristalografija malih molekula i biomakromolekula, kinetička ispitivanja, SPR) i računske metode (analiza strukturnih parametara iz CSDB, QSAR, modeliranje farmakofora), te povezane u složenu metodološku kaskadu. Sva istraživanja provedena su s odabranim b-laktamskim i jednostavnim heterocikličkim ligandima te elastazom izoliranom iz gušterače svinje (PPE). Enzim PPE poslužio je kao modelni izozim humane neutrofilne elastaza (HNE), koja predstavlja validiranu makromolekulu metu za protuupalne lijekove poput nekih antiastmatika. Koristeći deset kristalnih struktura b-laktama iz ovog rada i podatke iz CSDB, povezane su osnovne strukturne značajke b-laktamskih spojeva u slobodnom, nevezanom stanju i njihove reaktivnosti. Identificirana je nova klasa b-laktamskih inhibitora elastaze s novim, nekovalentnim mehanizmom inhibicije, te riješena kristalna struktura kompleksa takvog b-laktama (spoj 22) i PPE pri rezoluciji od 1, 3 &Aring ; ; . Nakon analize ključnih međumolekulskih interakcija između PPE elastaze i (22) riješena je kristalna struktura kompleksa PPE i fenilfosfonske kiseline (spoj 28) kao pretpostavljenog mehanističkog analoga b-laktama (22). Na osnovu uočenih strukturnih detalja oba kompleksa, dizajniran je (SBLD) novi heterociklički ligand (spoj 67) za koji se očekuje da je sačuvao strukturne značajke iz oba liganda (22) i (28) ključne za efikasnu nekovalentnu inhibiciju elastaza.

beta-laktami; serinske proteaze; elastaza; (ne)kovalentni inhibitori; kristalografija malih molekula; biomakromolekulska kristalografija; enzimska kinetika; SPR; QSAR; modeliranje farmakofora; SBLD

nije evidentirano